PAMAM包覆葛根素脂質(zhì)體眼部釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建及初步評(píng)價(jià).pdf

1、滴眼劑作為傳統(tǒng)的眼部治療劑型，因眨眼、眼球運(yùn)動(dòng)及鼻淚管引流等因素，使得藥物大量損失，加之角膜的屏障作用使實(shí)際吸收進(jìn)入眼部的藥物不足5[％]。因此，改善滴眼劑的生物利用度成為當(dāng)務(wù)之急。本論文以臨床治療青光眼的常用藥葛根素(Puerarin，PUE)為模型藥物，以文獻(xiàn)報(bào)道可以打開(kāi)細(xì)胞緊密連接、增加藥物細(xì)胞膜透過(guò)性的聚酰胺-胺樹(shù)枝狀聚合物大分子(poly(amidoa-mine)，PAMAM)為包覆材料制備PAMAM包覆的PUE脂質(zhì)體，通過(guò)兔

2、離體角膜滲透試驗(yàn)、角膜滯留時(shí)間試驗(yàn)和角膜殘留藥量試驗(yàn)考察PAMAM包覆脂質(zhì)體對(duì)角膜的藥物透過(guò)性，藥物的角膜滯留時(shí)間的影響，為開(kāi)發(fā)改善眼部藥物生物利用度的新型藥物載體進(jìn)行嘗試。主要從以下幾方面進(jìn)行系統(tǒng)研究。
　　 一、建立了測(cè)定PUE含量和PUE脂質(zhì)體包封率的HPLC方法。采用單因素考察，以包封率為考察指標(biāo)，對(duì)薄膜超聲分散法制備PUE脂質(zhì)體的工藝及處方進(jìn)行研究。結(jié)果表明：大豆磷脂/膽固醇/PUE=10/2/1時(shí)，包封率可以達(dá)到50

3、.6[％]以上，而且工藝重現(xiàn)性良好。這為PAMAM包覆PUE脂質(zhì)體的制備奠定基礎(chǔ)。
　　 二、制備了樹(shù)枝狀聚合物聚酰胺-胺2代和3代(PAMAM G2、PAMAM G3)包覆的PUE脂質(zhì)體，考察脂質(zhì)體包覆前后的粒徑、Zeta電位的變化。用異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記PAMAM，采用透射電鏡和激光掃描共聚焦顯微鏡分別觀察PAMAM包覆脂質(zhì)體和FITC-PAMAM包覆脂質(zhì)體的外部形態(tài)。建立了測(cè)定FITC-PAMAM包覆脂質(zhì)體包覆率

4、的熒光分光光度法。結(jié)果顯示：包覆后的脂質(zhì)體粒徑略有增加，但沒(méi)有顯著性差異，Zeta電位由負(fù)變正，并且隨著PAMAM與磷脂投料比例的增加而增大。透射電鏡和激光掃描共聚焦顯微鏡觀察顯示，PAMAM能較好的包覆于脂質(zhì)體表面。PAMAM G2的包覆率要明顯高于PAMAMG3。
　　 三、對(duì)PAMAM包覆脂質(zhì)體的體外釋放行為和穩(wěn)定性、凍干保護(hù)劑的篩選進(jìn)行了考察，結(jié)果表明：PAMAM包覆前后的脂質(zhì)體釋藥特性相似，與PUE水溶液相比，均具有明

5、顯的緩釋作用。說(shuō)明PAMAM僅在脂質(zhì)體表面形成了一層帶電外殼，不影響PUE對(duì)磷脂膜的滲透，同時(shí)也沒(méi)有對(duì)磷脂膜產(chǎn)生破壞。穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示，PAMAM包覆前后的脂質(zhì)體在室溫下不穩(wěn)定，低溫下(4℃冰箱)2個(gè)月內(nèi)粒徑和包封率均無(wú)明顯變化。使用混合凍干保護(hù)劑(甘露醇和蔗糖)可達(dá)到最佳保護(hù)效果。
　　 四、以PUE水溶液和未包覆PUE脂質(zhì)體為對(duì)照，對(duì)不同代數(shù)的PAMAM包覆脂質(zhì)體的角膜滲透性、角膜前滯留時(shí)間和角膜殘留藥量進(jìn)行考察。同時(shí)考察了P

6、AMAM包覆脂質(zhì)體中，不同的摩爾投料比下(PAMAM/磷脂=0.1、0.5、1.0、2.0mol[％])，PAMAM對(duì)角膜滲透性的影響，計(jì)算滲透參數(shù)。結(jié)果表明：PAMAM包覆脂質(zhì)體的角膜累積透過(guò)量、(表觀滲透系數(shù))、s J(穩(wěn)態(tài)流量)均明顯高于PUE水溶液和未包覆脂質(zhì)體(P＜0.01)，且投料比為PAMAMG2(1.0mol[％])和PAMAM G3(0.5mol[％])時(shí)促角膜滲透性為最大(P＜0.01)。PAMAM包覆脂質(zhì)體的角膜前