苦參堿類化合物的設(shè)計、合成及抗柯薩奇B3病毒活性研究.pdf

1、柯薩奇病毒是一類傳播途徑較廣，且致病性極強的腸道病毒，其中又以B3型(CVB3)亞種致病性最強，危害性最大。CVB3病毒的感染會導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致病毒性心肌炎的發(fā)作。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，約有50％的病毒性心肌炎(VMC)的發(fā)病與CVB3病毒的感染相關(guān)。此外CVB3病毒還可以引起心包炎、流行性胸痛、胰腺炎、腦膜炎甚至手足口病等多種極其嚴(yán)重的疾病。
　　苦參提取物（槐果堿注射液）是已經(jīng)被應(yīng)用于治療由柯薩奇病毒B3引起的病毒性心肌炎

2、等疾病的藥物，其安全性與療效得到了普遍認(rèn)可。但是由于其對CVB3病毒的抑制活性有限，導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用劑量較大，且治療周期較長，因此對苦參類藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾以提高其病毒的活性具有重要的意義。
　　本課題組對此類化合物抗CVB3病毒的活性有了初步的構(gòu)效關(guān)系總結(jié):頭期構(gòu)效關(guān)系表明12-N-苯磺?；〈腔钚员匦杌鶊F(tuán)，當(dāng)苯磺?；谋交巧线B有吸電子基團(tuán)時，化合物活性較好;C11側(cè)鏈為非活性必需基團(tuán)，但可以通過改變其脂溶性等參數(shù)來調(diào)節(jié)目標(biāo)化

3、合物的溶解度以及藥代參數(shù)來提高化合物的成藥性。
　　為了進(jìn)一步提高藥物的活性以及成藥性，并降低研發(fā)成本及時間。本課題以其構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)，參照類藥五原則，并采用計算機對預(yù)合成化合物的ClogP以及tPSA等藥代參數(shù)進(jìn)行了計算以使其符合高成藥性的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而指導(dǎo)后續(xù)的合成工作。
　　本課題以苦參堿為原料，經(jīng)過開環(huán)，酯化，水解，還原胺化，斯文氧化，四氫鋁鋰還原，成醚，酸胺縮合等一系列化學(xué)合成手段，累計合成了34個未見文獻(xiàn)報道的目標(biāo)化

4、合物，結(jié)果均經(jīng)1H-NMR，13C-NMR，MS和HRMS確證。其中的苦參酰胺類，苦參丁烷類以及苦參醚類化合物都取得了較好的活性數(shù)據(jù)。此外還對以前的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了進(jìn)一步驗證及修改。其中進(jìn)一步驗證了12-N上的苯磺?；现挥羞B有強吸電子基團(tuán)時才具有最良好的活性與治療窗口。另外，本文通過大量的實驗數(shù)據(jù)，認(rèn)為11位側(cè)鏈基團(tuán)也是活性必需基團(tuán)，側(cè)鏈的PKa值會直接影響化合物的抗CVB活性?？鄥Ⅴ０坊衔?1c-d，21j以及苦參丁烷類化合物ks-