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文檔簡介
1、第三軍醫(yī)大學博士學位論文褪黑素在自噬介導的小鼠肝癌H22細胞存活中的作用姓名:劉暢申請學位級別:博士專業(yè):外科學(呼吸病學)指導教師:于忠和;鄭詠秋201205第三軍醫(yī)大學博士學位論文測自噬標志性蛋白Beclin1的表達和自噬標志物LC3I向LC3II的轉(zhuǎn)換及AM/mTOR信號通路的抑制;熒光染色免疫組織化學方法檢測LC3分子表達。3、體外實驗采用慢病毒載體Beclin1shRNA敲減IL22細胞Beclin1表達,以及自噬特異性阻斷劑
2、3甲基腺嘌呤(3methyladenine,3MA)阻斷H22細胞自噬通路。采用細胞活性測定法(MTT法)檢測自噬通路阻斷后褪黑素對細胞存活的影響。流式細胞儀檢測自噬通路阻斷后褪黑素對細胞凋亡的影響。結(jié)果:1、成功建立H22荷瘤小鼠模型。在褪黑素處理組中,小鼠腫瘤的重量明顯降低;褪黑素處理組腫瘤的體積也顯著降低,且具有一定的量效關系。在解剖時我們發(fā)現(xiàn),對照組荷瘤小鼠的腫瘤包膜很不完整,基部比較寬,導致腫瘤組織不容易剝離,而褪黑素處理組小
3、鼠的腫瘤體積變小,包膜比較完整,很容易剝離,這充分說明褪黑素具有抗腫瘤功能,能夠限制腫瘤的生長,并且這種抑制作用具有劑量依賴性。2、經(jīng)褪黑素處理的I122荷瘤小鼠的腫瘤組織Beclin一1表達下降,LC3一Ⅱ/LC3I比值升高。本研究首次證明了褪黑素能夠在1422荷瘤小鼠模型體內(nèi)促進自噬,增加自噬相關的蛋白表達,誘導自噬相關的形態(tài)學變化。我們的研究還表明,褪黑素抑制Akt和mTOR的磷酸化。這證明,褪黑素可在H22荷瘤小鼠體內(nèi)促進細胞自
4、噬過程可能與其對P13K/Akt/mTOR信號通路的調(diào)節(jié)有關。3、通過對Ⅲ型P13K信號通路的抑制,3MA阻止了自噬反應,并且在培養(yǎng)的1122細胞系中,減弱了褪黑素所抑制的H22細胞增殖功能,同時促進了褪黑素誘導的H22細胞凋亡。通過敲減Beclin1的表達抑制自噬,減少了褪黑素抑制的H22細胞增殖功能,同時促進了褪黑素誘導的細胞凋亡。這些數(shù)據(jù)表明,通過作用于III型P13K/Beclin1信號通路,褪黑素可以激活保護性自噬反應以適應嚴
5、峻的環(huán)境,并保護H22肝癌細胞免于死亡。對保護性自噬的抑制可以提高褪黑素抗腫瘤作用。另外,治療藥物結(jié)合自噬抑制劑可能具有抑制腫瘤發(fā)展的協(xié)同作用。這項研究闡明了細胞凋亡和褪黑素誘導的自噬之間的聯(lián)系,為相關癌癥臨床治療策略的完善提供了參考依據(jù)。結(jié)論:1、成功建立肝癌H22荷瘤小鼠模型,發(fā)現(xiàn)采用褪黑素處理能夠明顯降低腫瘤重量和體積,這說明褪黑素可能具有良好的抗腫瘤效果。2、證實了褪黑素在H22荷瘤小鼠中誘導自噬,能夠誘導自噬過程標志蛋白Bec
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