維生素D受體基因多態(tài)性與肺鱗癌易感性、化療療效及預(yù)后關(guān)系的研究.pdf

1、目的：
　　肺癌是發(fā)病率高，治療效果差，死亡率高，嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一。肺鱗癌（SCC）在肺癌中占1/3左右，病變進(jìn)展快，預(yù)后也相對較差，探求肺鱗癌預(yù)后相關(guān)的影響因素已成為研究的熱點。晚期肺鱗癌患者多已失去手術(shù)機會，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案。維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）普遍存在于機體各組織細(xì)胞中，其中淋巴細(xì)胞、結(jié)腸、肺等部位表達(dá)量較高，具有抗腫瘤增殖、使腫瘤體積減小和數(shù)量減

2、少等功能。本課題探討VDR Apa1、Taq1兩基因位點的多態(tài)性與肺鱗癌易感性、化療療效及預(yù)后的關(guān)系，旨在找出肺鱗癌的潛在危險因素、化療療效及預(yù)后不良的影響因素，為臨床探索提供新的理論依據(jù)。
　　方法：
　　采集288例肺鱗癌患者和284例健康對照個體肘靜脈血5ml（經(jīng)枸櫞酸鈉抗凝處理），記錄研究對象一般信息、疾病史和有關(guān)臨床資料。在提取外周血的白細(xì)胞DNA之后，采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)

3、方法，對 VDRApa1、Taq1兩基因位點行基因型檢測。統(tǒng)計數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件處理。采用χ2檢驗比較兩組間的基因型、等位基因和單倍型頻率差異(p<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義)，非條件Logistic多因素回歸分析肺鱗癌易感性的主要危險因素，用比值比（oddsratio，OR）和95％可信區(qū)間（confidence interval，CI）來表示相對危險度。對健康對照組行Hardy-Weinberg遺傳平衡分析。采用SHEs

4、is在線軟件分析連鎖不平衡及單倍體型分布。其中54例肺鱗癌患者完成4周期GP/GC方案化療后，按RECIST1.1療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評價。用χ2檢驗來分析比較化療有效率在不同臨床特征患者及不同基因型之間的差異。成功隨訪92例肺鱗癌患者行預(yù)后分析，Kaplan-Meier生存分析、Logrank檢驗分析兩位點不同基因型與肺鱗癌患者生存時間之間的關(guān)系，采用Cox回歸模型來分析肺鱗癌患者預(yù)后的獨立危險因素。
　　結(jié)果：
　　

5、1、易感性分析：非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示：VDR Taq1位點基因多態(tài)性及吸煙是肺鱗癌發(fā)生的危險因素。其中tt+Tt基因型攜帶者發(fā)生肺鱗癌的風(fēng)險是 TT基因型攜帶者的0.556倍(OR=0.556，95%CI：0.393-0.785)；吸煙者發(fā)生肺鱗癌的危險是非吸煙者的2.392倍(OR=2.2392，95%CI:1.660-3.449)。
　　按是否吸煙分層分析：吸煙人群中，Taq1位點基因多態(tài)性在病例組與對照組間

6、差異有統(tǒng)計學(xué)意義，tt+Tt基因型攜帶者發(fā)生肺鱗癌的風(fēng)險是TT基因型攜帶者的0.049倍(OR=0.049，95%CI:0.259-0.929)。t等位基因、T等位基因在病例組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，t等位基因攜帶者發(fā)生肺鱗癌的風(fēng)險是 T等位基因攜帶者的0.444倍(OR=0.444，95%CI:0.241-0.817)。
　　2、化療療效分析：疾病控制組與疾病進(jìn)展組兩組間VDR Apa1基因型分布頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0

7、.548，p=0.459）；疾病控制組與疾病進(jìn)展組兩組間VDR Taq1基因型分布頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.699，p=0.403）。
　　3、預(yù)后分析：VDRApa1、Taq1各基因型組間的性別、是否吸煙、年齡、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、治療方法（是否手術(shù)、是否化療）構(gòu)成比均無顯著差異。
　　Kaplan-Meier生存分析、LogRank檢驗結(jié)果顯示：VDR Apa1基因多態(tài)性與肺鱗癌中位生存期相關(guān)（χ2=3.96

8、8，p=0.046）；aa基因型攜帶者較Aa+AA基因型攜帶者中位生存期長（24個月VS16個月）。
　　Cox回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示：VDR Apa1基因多態(tài)性、臨床分期、是否手術(shù)及是否化療與肺鱗癌總生存期相關(guān)，相對危險度Exp(B)分別為1.002、0.519、2.690、4.779及4.358，對應(yīng)的95%可信區(qū)間分別為[0.676~1.487][1.606~4.508]、[1.414~20.772]、[2.387~

9、20.487]。VDR Apa1位點攜帶 aa基因型肺鱗癌患者的死亡風(fēng)險是 Aa+AA基因型攜帶者的0.712倍；早期肺鱗癌患者的死亡風(fēng)險是中晚期肺鱗癌患者的0.519倍；未行手術(shù)切除肺鱗癌患者的死亡風(fēng)險是經(jīng)手術(shù)切除患者的4.779倍；未行化療患者的死亡風(fēng)險是接受化療患者的4.358倍。Taq1基因多態(tài)性與肺鱗癌預(yù)后無明顯相關(guān)性。
　　結(jié)論：
　　1、VDR Taq1基因多態(tài)性與肺鱗癌的遺傳易感性相關(guān)，tt+Tt基因攜帶者肺