氯吡格雷相關(guān)藥物基因檢測方法的建立和臨床應用.pdf

1、氯吡格雷是臨床應用最廣泛的抗血小板藥物，能有效預防或減低動脈血栓及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后患者心血管事件的發(fā)生。眾多研究表明遺傳因素在氯吡格雷治療效果的個體差異中起到了重要作用，使藥物基因組學在氯吡格雷抗血小板治療中的作用受到極大關(guān)注。然而其臨床應用還有一定不確定性。首先缺乏基于藥物基因組學的氯吡格雷前瞻性隨機臨床試驗，其次盡管有臨床應用指南/總則但缺少臨床具體操作細則。國內(nèi)外尚未見氯吡格雷藥物基因與藥效在外周動脈疾病(PAD

2、)患者中的研究報道。本研究旨在通過分析CYP2C19和ABCB1基因多態(tài)性情況結(jié)合血小板功能實驗預測經(jīng)腔內(nèi)治療植入支架的中國漢族下肢動脈閉塞癥(ASO)患者中期缺血性事件，為臨床醫(yī)師個體化給藥方案提供參考依據(jù)。
　　本研究參考美國臨床生化科學院(NACB)相關(guān)要求，驗證本實驗室自建的CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性檢測項目的各項性能參數(shù)。采用TaqMan-MGB探針熒光PCR法建立CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性檢測方法檢

3、測標本。在準確度、重復性、等各方面對檢測方法的性能進行評估。準確性使用Kappa檢驗評估，重復性使用符合率。結(jié)果顯示TaqMan-MGB探針熒光PCR法（試驗方法）與參考方法（測序法）相比有非常好的一致性(Kappa=1.00);重復性符合率為100％。因此，基于TaqMan-MGB探針熒光PCR法檢測CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性可應用于臨床檢測。
　　臨床主要通過測定血小板聚集功能來評價氯吡格雷藥效。然而PAD患者腔內(nèi)治

4、療(ET)后藥物基因指導下的抗血小板藥物選擇與其療效檢測國內(nèi)外尚未有文獻報道。本研究采用血栓彈力圖(TEG)分析檢測下肢ASO患者服用氯吡格雷后血小板聚集功能和藥物抑制率，并利用TaqMan-MGB探針熒光PCR技術(shù)分析患者CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性。探索下肢ASO患者CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因型與高血小板反應(HPR)發(fā)生具有顯著相關(guān)性(P=0.046)，

5、是預測HPR發(fā)生的獨立風險因素(P=0.035; OR=4.861，95％ CI1.119-21.125)。ABCB1基因型則與HPR發(fā)生并無顯著關(guān)聯(lián)(P=0.835)。為進一步研究在周圍血管疾病中CYP2C19、ABCB1基因型與氯吡格雷藥效間的相關(guān)性奠定了基礎(chǔ)，為臨床個體化給藥方案提供參考依據(jù)。
　　中國漢族人群下肢ASO支架術(shù)后患者的中期療效與氯吡格雷基因型相關(guān)性尚未見報道。本課研究旨在評估服用氯吡格雷抗血小板的下肢ASO支

6、架術(shù)后患者的CYP2C19和ABCB1基因型和血小板功能檢測在預測長期缺血事件的臨床價值。ABCB1基因型與ET支架術(shù)后患者中期預后不相關(guān)(P=0.399)。ET支架術(shù)后下肢ASO患者中CYP2C19LOF等位基因攜帶者氯吡格雷抗血小板能力下降、中期預后不良缺血事件風險上升(P=0.008)。CYP2C19LOF等位基因攜帶者可能在氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療方案中不能獲益。此外，CYP2C19基因型和吸煙同時是ET術(shù)后支架內(nèi)