2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、氯吡格雷在冠心病中的應(yīng)用及藥物相互作用,孫福成,內(nèi) 容,氯吡格雷臨床應(yīng)用;氯吡格雷藥物相互作用;新型抗血小板藥物簡(jiǎn)介;2011年ACC/AHA關(guān)于UA/NSTEMI指南解讀;目前問(wèn)題;,Clopidogrel,FDA 批準(zhǔn)用于降低下列情況時(shí)的血栓事件:新近心肌梗死;卒中;確診的外周動(dòng)脈疾?。籒STEMI患者;PCI術(shù)后;,2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for PCI,

2、STEMI計(jì)劃進(jìn)行PCI者,應(yīng)該應(yīng)用下列藥物之一直接PCI或非直接PCI前盡早給予氯吡格雷負(fù)荷量300mg或600mg;普拉格雷60mg盡早給予;,2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for PCI,STEMI非直接PCI者如果患者已經(jīng)接受溶栓治療,并且已經(jīng)開(kāi)始服用氯吡格雷,則繼續(xù)服用氯吡格雷治療;如果患者接受溶栓治療,但是沒(méi)有接受噻吩吡啶類藥物,則給予氯吡格雷300mg或600mg

3、負(fù)荷,然后維持;如果沒(méi)有接受溶栓治療,應(yīng)該給予氯吡格雷300-600mg;或者如果計(jì)劃進(jìn)行PCI治療,應(yīng)該及時(shí)服用普拉格雷60mg,最遲不晚于介入治療后1小時(shí);,噻吩吡啶類藥物在PCI中的使用,噻吩吡啶類藥物的使用時(shí)間如下ACS患者接受支架植入(BMS 或DES])時(shí)clopidogrel 75 mg/d,或prasugrel 10mg/d,至少12 個(gè)月;如果噻吩吡啶類藥物引起出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于治療益處時(shí),可以提前停藥;,噻吩吡啶

4、用藥,如果患者計(jì)劃進(jìn)行CABG術(shù),并且可以等待時(shí),應(yīng)該停藥等待血小板的功能恢復(fù)氯吡格雷至少停藥5天;普拉格雷至少停藥7天;除非血運(yùn)重建或噻吩吡啶服藥的益處大于出血風(fēng)險(xiǎn);,氯吡格雷藥物相互作用,Drug Metabolism,Cytochrome P450 (CYP)CYP同工酶主要在肝臟表達(dá),但是也見(jiàn)于其他組織,包括小腸及皮膚;藥物排泄的第一步是氧化代謝;主要在肝臟進(jìn)行;如果幾種藥物同時(shí)進(jìn)行,則產(chǎn)生藥物相互作用;,Clopi

5、dogrel–Drug Interactions,參與氯吡格雷代謝的CYP同工酶,主要參與的同工酶:CYP3A4/5 及 CYP2C19;較少參與的同工酶:CYP2B6, CYP1A2, and CYP2C9,氯吡格雷與他汀類藥物的相互作用,影響他汀類藥物代謝的因素藥理學(xué)研究;臨床研究;,影響氯吡格雷代謝的因素,物理及遺傳因素降低,競(jìng)爭(zhēng),或抑制CYP活性,繼而影響其抗血小板作用;包括CYP3A4代謝活性;CYP2C19酶

6、基因多態(tài)性;他汀類藥物:親脂性他汀藥物--lovastatin, simvastatin, and atorvastatin通過(guò)CYP3A4代謝;親水性他?。篺luvastatin, pravastatin, and rosuvastatin受影響小;,藥理學(xué)研究,1994年由Via首先證實(shí):在人體氯吡格雷通過(guò)CYP3A4代謝,而非在兔子實(shí)驗(yàn)中證實(shí)的在 CYP1A2 代謝;發(fā)現(xiàn):服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量,沒(méi)

7、有達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用;此后的藥理研究沒(méi)有重復(fù)出以上結(jié)果:方法不同?人群不同?劑量不同?基因多態(tài)性的影響?,氯吡格雷與阿托伐他汀相互作用試驗(yàn),clopidogrel–atorvastatin 相互作用臨床研究,登記研究The MITRA-Plus (Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction PLUS) registry:2,086名ACS患者服用氯吡

8、格雷與阿托伐他汀鈣或其他他汀藥物;死亡率分別是3.2%(atorv.)與 2.7%( other );住院病例資料2,927名PCI出院患者30天死亡、MI、UAP、腦血管事件及再次PCI在atorvastatin組明顯增加 (4.54% vs. 3.0%);另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CYP代謝的他汀比非CYP代謝的他汀未增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn);,SPICE (Evaluation of the Influence of Statins and

9、Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Effects) trial,320 名植入裸支架患者;雙抗血小板藥物治療至少60天;阿托伐他汀80mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d,12個(gè)月;1月后每天接受下列藥物之一,共11月:omeprazole 20 mg;或 pantoprazole 40 mg;或esomeprazole 40 mg,;或histamine 2

10、-receptor antagonist (H2RA) ranitidine 300 mg;,SPICE試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)(30天及60天)血小板聚集率變化百分比;流式細(xì)胞儀測(cè)定的血小板聚集率變化;臨床指標(biāo)(30天,60天,1年):死亡、MI、因缺血再次PCI、卒中,消化道出血、潰瘍?。粵](méi)有設(shè)計(jì)藥物相互作用作為終點(diǎn)!Estimated Study Completion Date: April 2011 Estimated

11、 Primary Completion Date: June 2010 (Final data collection date for primary outcome measure),Clinical StudiesThe clopidogrel–atorvastatin interaction,CREDO試驗(yàn)Clopidogrel與他汀合用并未增加風(fēng)險(xiǎn)死亡,MI及卒中在兩組分別為: Atorvastatin:6.5%

12、 ; Pravastatin:4.6%;,Clopidogrel與atovastatin,臨床試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有一致性結(jié)果;2個(gè)試驗(yàn)提示兩者合用具有增加風(fēng)險(xiǎn)可能;3個(gè)其他試驗(yàn)(其中2個(gè)使用大負(fù)荷劑量600mg):阿托伐他汀鈣與普伐他汀與其他他汀比較,并未使臨床預(yù)后惡化!,氯吡格雷與PPI的相互作用,PPI的細(xì)胞色素P450代謝,PPI抑制H+/K+-ATP酶有有特異性;不可逆抑制胃酸分泌終末步驟質(zhì)子泵功能;PPI在肝臟CYP同

13、工酶不同程度代謝,主要是CYP2C19和CYP3A4;體外實(shí)驗(yàn):對(duì)CYP2C19抑制效能蘭索拉唑和泮托拉唑最強(qiáng);其次是奧美拉唑;埃索拉唑,雷貝拉唑弱;,臨床資料Clopidogrel與PPI,住院病人資料8025名ACS出院病人,處方PPI者,再次住院及死亡危險(xiǎn)增加;老年心梗出院服用PPI者再次MI住院危險(xiǎn)增加;保險(xiǎn)登記資料中,支架植入后處方PPI者,1年死亡,ACS,腦血管事件及再次PCI危險(xiǎn)增加;,薈萃分析,13 項(xiàng)

14、研究,共48,674名病人;研究終點(diǎn)為MACE,死亡,支架內(nèi)血栓;結(jié)果:MACE 21.8% vs. 16.7%; OR: 1.41; 95% CI: 1.34 to 1.48; p 0.001mortality (12.7% vs. 7.4%; OR: 1.18; 95% CI: 1.07-1.30; p 0.001; PPI使用,明顯受基礎(chǔ)心血管危險(xiǎn)影響,僅在高位患者中起作用;,J Am Coll Cardiol

15、2010;56:134–43,ORs for MACE According to PPI Use (n=46,037),J Am Coll Cardiol 2010;56:134–43,OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) Study,隨機(jī)對(duì)照,雙盲試驗(yàn);目的:評(píng)估奧美拉唑?qū)β冗粮窭庄熜У挠绊懀恢委煟?支架植入患者 阿司匹林片 75mg/d clopidogrel 75mg/d,,奧美拉唑

16、20mg/d,7天,,安慰劑,終點(diǎn):7天時(shí)血小板活化指數(shù)(platelelt reactivity index),,,JACC Vol. 51, No. 3, 2008,Mean PRI on Days 1 and 7 in the Two Groups,JACC Vol. 51, No. 3, 2008,VASP vasodilator-stimulatedphosphoprotein,VASP是反映血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的指標(biāo),V

17、ASP越高,血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越高。它不受其他抗血小板藥物例如阿司匹林的影響!,OCLA結(jié)果,Omeprazole significantly decreased clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 as assessed by VASP phosphorylation test,J Am Coll Cardiol 2008;51:256–60,Omeprazole與Pantopr

18、azole對(duì)150mg維持劑量Clopidogrel的影響---PACA試驗(yàn),前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究;NSTEMI行PCI患者106名;藥物:Aspirin 75mg;Clopidogrel 150mg;Omeprazole 20mg or Pantoprazole 20mg;觀察指標(biāo):Platelet reactivity index (PRI) ;vasoactive stimulated phosphoprotei

19、n (VASP),J Am Coll Cardiol 2009;54:1149–53,Prevalence of Clopidogrel Nonresponders,臨床試驗(yàn),16690名PCI患者1年后臨床分析未用PPI的患者心血管不良事件發(fā)生率 17.9%;PPI(平均使用9月)使用者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加50%;包括心梗住院,腦卒中,UAP,再次PCI;蘭索拉唑 24.3%;埃索美

20、拉唑 24.9%;泮托拉唑 29.2%不同PPI間并無(wú)明顯差異;,奧美拉唑與氯吡格雷,2006年發(fā)表了服用奧美拉唑者對(duì)氯吡格雷低反應(yīng),盡管服用150mg/d劑量;奧美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用Omeprazole是CYP2C19的底物與抑制劑,影響氯吡格雷的抗血小板作用;泮托拉唑?qū)β冗粮窭椎淖饔貌幻黠@;與氯吡格雷沒(méi)有相互作用的藥物

21、Pantoprazole;Esomeprazole;Lansoprazole;,The clopidogrel–omeprazole interaction,小 結(jié),回顧性研究結(jié)果提示:PPI與氯吡格雷合用時(shí),與不良事件相關(guān);研究結(jié)果的不一致性;相關(guān)或不相關(guān)!前瞻性研究COGENT試驗(yàn):ACS接受PCI患者;雙抗血小板治療:阿司匹林與氯吡格雷基礎(chǔ)上,隨機(jī)給予奧美拉唑或安慰劑;3627例入選,平均隨訪時(shí)間133天;因

22、資金而提前終止(計(jì)劃5000例)。PPI與不良事件間沒(méi)有相關(guān)性!奧美拉唑明顯減少胃腸道出血,癥狀性消化道潰瘍,胃腸道梗阻或穿孔。,有關(guān)Clopidogrel的要點(diǎn),應(yīng)用抗血小板治療GI出血危險(xiǎn)因素既往出血史;年齡增加;激素;NSAIDS;抗凝藥物應(yīng)用;Helicobacter pylori感染;危險(xiǎn)因素越多,出血風(fēng)險(xiǎn)越大。,有關(guān)Clopidogrel的要點(diǎn),應(yīng)用PPI及H2受體拮抗劑(H2RA)均能減少GI出血,PPI

23、的降低優(yōu)于H2RA;PPI建議用于由上消化道出血史者,適合于有多個(gè)GI出血危險(xiǎn)因素,而又需要抗血小板治療時(shí);GI出血低危人群不建議常規(guī)預(yù)防性使用PPI或H2RA;臨床上要平衡使用PPI及抗血小板藥物的危險(xiǎn)與益處,考慮到CV事件與CI出血風(fēng)險(xiǎn)!,PPI應(yīng)用建議,2008年ACCF/AHA/ACG(心臟,胃腸協(xié)會(huì))建議:PPI作為防治抗血小板藥物不良反應(yīng)的首選藥物,尤其高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)及需清除幽門螺桿菌的潰瘍病;其他協(xié)會(huì)發(fā)布:聯(lián)合

24、PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板作用;缺乏前瞻性臨床資料;抗血小板作用與出血風(fēng)險(xiǎn)間的平衡;FDA建議:對(duì)于服用氯吡格雷治療者,避免服用質(zhì)子泵抑制劑。不引起氯吡格雷抗血小板活性下降的藥物有:雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁,但不推薦使用西咪替丁!學(xué)術(shù)界爭(zhēng)議——仍在繼續(xù)中!,服用氯吡格雷患者PPI使用決策,消化道出血風(fēng)險(xiǎn)----高危首先開(kāi)始應(yīng)用H2受體拮抗劑治療;限制NSAIDs使用;檢查治療幽門螺桿菌;評(píng)估激素和/或抗凝藥物使

25、用指證;減少阿司匹林用量;以上處理癥狀持續(xù)者PPI治療;消化內(nèi)鏡檢查評(píng)估;,新型的噻吩吡啶類抗血小板藥物,普拉格雷(Prasugrel)第三代噻吩吡啶類抗血小板藥;直接阻斷P2Y12受體;作用是氯吡格雷的10-100倍;受代謝影響?。慌R床療效肯定:較氯吡格雷減少M(fèi)I,心因死亡等終點(diǎn);出血風(fēng)險(xiǎn)增加,嚴(yán)重出血增加(2.4%與1.8%);2010年FDA批準(zhǔn)用于急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛進(jìn)行介入治療患者;負(fù)荷劑量60

26、mg,維持劑量10mg/d;,New P2Y12 Inhibitors Versus Clopidogrelin Percutaneous Coronary InterventionA Meta-Analysis,48599名患者,94%為ACS,84%接受PCI治療;主要有效終點(diǎn):全因死亡;主要安全終點(diǎn):TIMI嚴(yán)重出血;結(jié)果新型的P2Y12抑制劑較氯吡格雷明顯降低死亡率;危險(xiǎn)/效益比主要有益于STEMI的介入治療;,J

27、 Am Coll Cardiol 2010;56:1542–51,Prasugrel在ACS患者中早期及后期益處 TRITON–TIMI 38,隨機(jī)收入13,608名UAP,NSTEMI,STEMI患者;終點(diǎn):MI, 急診TVR,支架血栓,TIMI嚴(yán)重非CABG相關(guān)出血及凈臨床益處;隨訪時(shí)間:30天,90天,以后每3月間隔,最少6個(gè)月,最發(fā)15月;,氯吡格雷與普拉格雷治療MI比較,支架內(nèi)血栓比較,uTVR的比較,Prasugr

28、el與Clopidogrel安全性比較,Prasugrel與Clopidogrel凈臨床效益比較,TRITON–TIMI 38結(jié)論,在降低缺血事件方面,Prasugrel明顯優(yōu)于比Clopidogrel;嚴(yán)重出血事件主要發(fā)生在維持治療時(shí);,ACS患者PCI使用或無(wú)GP IIb/IIIa時(shí)Prasugrel與氯吡格雷有效性與安全性比較A TRITON–TIMI 38 (Trial to Assess Improvemen in Th

29、erapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) Analysis,目的:評(píng)估Prasugrel與clopidogrel在使用GP IIb/IIIa時(shí)的有效性及安全性;根據(jù)是否使用GPIIb/IIIa,分析30天終點(diǎn)情況;54.5%的受試驗(yàn)的患者使用GPIIb/I

30、IIa;,J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85,Kaplan-Meier Curves Demonstratingthe Efficacy of Prasugrel Versus Clopidogrel,J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85,Kaplan-Meier Curves Demonstratingthe Efficacy of Prasugrel Versus Clo

31、pidogrel,J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85,Safety outcomes of 30 days,J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85,結(jié) 論,Prasugrel在使用或未使用GPIIb/IIIa時(shí)均較氯吡格雷明顯減少心血管事件,包括MI、再次PCI、卒中、支架內(nèi)血栓等;GPIIb/IIIa 的使用并不增加Prasugrel及clopidogrel的出血風(fēng)險(xiǎn);,J A

32、m Coll Cardiol 2009;54:678–85,ACS患者從氯吡格雷更換為普拉格雷血小板抑制明顯 SWAP試驗(yàn),2期,多中心,隨機(jī)雙盲,活性藥對(duì)照試驗(yàn);氯吡格雷75mg/d后,隨機(jī)分為下列三組安慰劑負(fù)荷(LD)/氯吡格雷75mg/d維持(MD);安慰劑LD/普拉格雷10mg維持;普拉格雷60mgLD,10mg維持;與用藥后2小時(shí)、26小時(shí),7天,14天血小板功能測(cè)定;,J Am Col

33、l Cardiol 2010;56:1017–23,SWAP結(jié)果,SWAP結(jié)果 vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation,SWAP結(jié)論,服用氯吡格雷維持劑量的ACS患者,換用普拉格雷時(shí),血小板抑制進(jìn)一步增強(qiáng):換用普拉格雷維持量時(shí)1周達(dá)最大;應(yīng)用普拉格雷負(fù)荷量時(shí)2小時(shí)達(dá)最大;,J Am Coll Cardiol 2010;56:1017–23,替卡格雷(ticagre

34、lor),環(huán)戊三唑吡啶類藥物;直接作用于ADP受體,抑制為可逆性;不經(jīng)肝臟代謝,不受體內(nèi)代謝影響;ACS患者(PLATO試驗(yàn))中與氯吡格雷比較降低者死亡率和心血管死亡;不增加出血風(fēng)險(xiǎn);不良反應(yīng):尿酸增加,呼吸困難和心動(dòng)過(guò)緩增加;需要更多隨機(jī)、雙盲、前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)!,坎格雷洛(cangrelor),不是噻吩吡啶類化合物;新型的經(jīng)脈抗血小板藥物,直接作用于P2Y12血小板受體,快速可逆性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板

35、聚集,發(fā)揮抗血小板作用;藥物半衰期5-9分鐘,不在體內(nèi)聚集,很快被體內(nèi)快速清除;血小板功能會(huì)在口服或靜脈注射后60分鐘內(nèi)迅速恢復(fù);PCI患者術(shù)前靜脈坎格雷洛與安慰劑比較未能降低主要終點(diǎn)(死亡,再梗,緊急血運(yùn)重建),但急性支架內(nèi)血栓減少;嚴(yán)重出血沒(méi)有增加;另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)未能證實(shí)其優(yōu)越性,但支架內(nèi)血栓減少;需要更多研究;,依利格雷(Elinogrel),美國(guó)生物技術(shù)公司Portola研制,諾華進(jìn)行III期臨床研究開(kāi)發(fā);直接作用

36、于血小板,可逆性競(jìng)爭(zhēng)性抑制血小板藥物,作用更強(qiáng);靜脈或口服用藥;,氯吡格雷與新型P2Y12抑制劑,J Am Coll Cardiol 2010;56:1542–51,2011年ACC對(duì)于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),住院早期使用ASA:盡早使用,如果耐受,長(zhǎng)期服用(level A);氯吡格雷(負(fù)荷量后維持量)用于阿司匹林過(guò)敏或嚴(yán)重胃腸道副作用不能耐受者( level B); 變化:證據(jù)水平從A降為

37、B,因?yàn)閬喗M分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)更多證據(jù);,May 10, 2011:1920–59,2011年ACC對(duì)于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),確診UA/NSTEMI中高危擬行介入治療者ASA在入院時(shí)即刻給予。第二種抗血小板藥物的選擇:在PCI前使用如下:氯吡格雷(level of B);靜脈 GP IIb/IIIa抑制劑 (Level of Evidence: A),靜脈eptifibatide or tirofi

38、ban 為選項(xiàng)PCI后用藥:如果術(shù)前沒(méi)有用藥,開(kāi)始氯吡格雷 (Level of Evidence: A); 或;普拉格雷(Level of Evidence: B); 或IV GP IIb/IIIa inhibitor ;(Level of Evidence: A)變化:增加了普拉格雷!,2011年ACC對(duì)于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),UA/NSTEMI擬行保守治療(非介入治療)氯吡格雷

39、負(fù)荷劑量后,服用維持量至少1月,最好1年(level of B);盡早給予抗凝劑;變化:將服用1月的氯吡格雷的證據(jù)水平從A改為B;,2011年ACC對(duì)于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),UA/NSTEMI擬行保守治療(非介入治療)如果再發(fā)心絞痛、HF或嚴(yán)重心律失常應(yīng)該盡早進(jìn)行冠脈造影檢查;(Level of evidence:A);靜脈 GP IIb/IIIa 抑制劑 (eptifibatide or t

40、irofiban ) [Level of Evidence: A]) ;或clopidogrel (負(fù)荷劑量后維持劑量)[Level of Evidence: B]) ;ASA及抗凝治療也要在診斷性造影前給予。 (Level of Evidence: C) ;,2011年ACC對(duì)于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),UA/NSTEMI計(jì)劃進(jìn)行介入治療者,應(yīng)當(dāng)給予下列治療:介入治療前盡早或治療即刻服用氯吡格雷3

41、00-600mg負(fù)荷劑量;普拉格雷60mg不晚于PCI后1小時(shí);噻吩吡啶類藥物使用時(shí)間UA/NSTEMI進(jìn)行PCI治療者,氯吡格雷75mg/d或普拉格雷10mg/d至少12月;由于噻吩吡啶類治療引起出血時(shí),停藥時(shí)要權(quán)衡利弊;更新:為新建議,并與2009年STEMI指南相似;,2011年ACC對(duì)于2007年UA/NETEMI指南的更新 (CLASS I),既往有卒中、TIA及出血史者,進(jìn)行PCI時(shí),普拉格雷是禁忌癥;新建議!,

42、2011年ACC對(duì)于2007年UA/NETEMI指南的更新 (class IIb),UA/NSTEMI擬早期進(jìn)行介入治療;氯吡格雷負(fù)荷量:600mg;氯吡格雷維持量:150mg,6天;氯吡格雷維持量:75mg/d,至少1年;(level of evidence: B);變化:新建議?。?熱點(diǎn)問(wèn)題,2009年1月-2010年6月:FDA多次警告氯吡格雷與PPI相互作用和CYP2C19基因多態(tài)性基因多態(tài)性不同,部分患者可能對(duì)氯

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