姜備海從指南、循證實驗到臨床氯吡格雷應用解讀

1、從指南、循證實驗到臨床-氯吡格雷應用解讀,浚縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū) 姜備海,病史,劉XX, 男 64歲，住院號：352708 以“發(fā)現(xiàn)右側(cè)肢體無力并進行性加重伴不能言語5小時”于2013.03.21入院， 現(xiàn)病史：患者于2013.03 .20 夜間10點休息，第二天早晨起床時發(fā)現(xiàn)左側(cè)肢體無力，上肢抬舉費力，下肢行路右偏，無頭痛、頭暈、視物

2、旋轉(zhuǎn)、復視、耳鳴、惡心、嘔吐，無胸悶、心悸、呼吸困難，無肢體抽搐及大小便失禁，未作特殊處理，患者吃早飯時出現(xiàn)持物不穩(wěn)，為進一步治療入院，途中出現(xiàn)不能言語，右側(cè)上下肢全癱。,病史,既往史；發(fā)現(xiàn)高血壓病5年，未正規(guī)治療，血壓控制不詳，冠心病史5年，未正規(guī)治療。發(fā)現(xiàn)糖尿病5月，未治療，血糖控制不詳。無煙酒等不良嗜好。,體格檢查,入院查體：T:37℃ P:80次/分 R:20次/分 血壓:左142/87右143/94mmHg，心率80

3、次/分，未聞及早搏。神經(jīng)系統(tǒng)：神志清，精神差，混合性失語，查體不配合，右側(cè)中樞性面舌癱，右側(cè)肢體肌力0級，右側(cè)病理征陽性。NIHSS：12分,實驗室檢查,入院血糖14.9mmol/L,血常規(guī)：白細胞：11.55×109/L，中性10.60×109/L，尿常規(guī)：葡糖糖+3，蛋白+1，總膽固醇5.89mmol/L，C反應蛋白24.38%，糖化血紅蛋白7.9。心電圖：竇性心律，偶發(fā)室性早搏。,影像檢查,頭顱CT：多

4、發(fā)腔梗。頭顱MRA+MRI：左側(cè)額葉大面積腦梗塞，橋腦、雙側(cè)腦室體旁及左側(cè)頂葉多發(fā)梗塞或缺血灶，左側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段重度狹窄，右側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段局部狹窄，左側(cè)大腦中動脈及雙側(cè)大腦前動脈閉塞或重度狹窄，雙側(cè)大腦后動脈多發(fā)狹窄,MRI,MRA,MRA,入院診斷,初步診斷：腦梗塞 左側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng) CISS分型大動脈粥樣硬化性 低灌注/血栓清除能力下降

5、 大腦前動脈狹窄不伴梗死 左頸內(nèi)動脈（重度狹窄） 動脈粥樣硬化性 高血壓病1級 冠心病,ESSEN卒中危險評分（ESRS）,入院治療,氯吡格雷： 75mg qd阿托伐他汀 ；20mg qd停用降壓藥物胰島素控制血糖12u 8u皮下羥乙基淀粉；500ml IVgtt qd一般治療治療的循征依據(jù)？,CAPR

6、IE-研究設計,平均隨訪時間: 1.9年,,,符合入選標準的人群,1周 ≤ 缺血性卒中 ≤ 6 月 心梗 ≤ 35 天 已確診的 外周動脈病,氯吡格雷組75mg/天 n=9599,第一天,,36個月,36個月,第一天,,阿司匹林組325mg/天 n=9586,R,前瞻性、隨機、雙盲設計,主要終點：缺血性卒中、心?；蜓苄运劳?。,,,CAPRIE Steering Committee. Lanc

7、et.1996;348:1329-39,CAPRIE是一項劃時代的里程碑研究，使動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的二級預防進入了一個新階段，也大力推進了全球卒中防治的進程。,,C A P R I E樣隊列研究結(jié)果,氯吡格雷與阿司林預防缺血性事件比較（Clopidogrel VersusAspirin in Patients at Risk of IschemicEve nts，CA PRIE）研究顯示，與阿司匹林單藥比較，在缺血性卒中人群中單

8、獨應用氯吡格雷可額外降低8 %的卒中復發(fā)相對風險。對于伴有多種危險因素、更高復發(fā)風險的高?；颊撸募」Ｋ?、周圍動脈閉塞性疾病、糖尿病、高膽固醇血癥的患者，氯吡格雷單藥和阿司匹林比較顯示出更多的獲益更多的優(yōu)勢。C A P R I E是最具代表性的顯示氯吡格雷單用優(yōu)于阿司匹林的試驗，該試驗納入19 185癥狀性血管事件患者人群（包括M I、PA D或缺血性卒中），平均隨訪1.91年，結(jié)果顯示單用氯吡格雷（75 m g/d）在預防聯(lián)合血管性

9、結(jié)局事件（包括缺血性卒中、MI或血管性死亡）方面顯著優(yōu)于阿司匹林（325 m g/d），氯吡格雷組較阿司匹林組總體相對風險降低8.7%（P =0.043）,C A P R I E樣隊列p o s t- h o c亞組分析,C A P R I E的另一項p o s t- h o c亞組分析了4496例有嚴重缺血事件即卒中或MI的患者（占全部CAPRIE研究病人的23.4%）后發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相比較氯吡格雷在隨訪3年內(nèi)使MI、卒中或血管性死

10、亡的R R R 降低14 .9 %，A R降低3.4%（P =0.045），顯示了在具有更高危心腦血管病復發(fā)風險的癥狀性動脈粥樣患者氯吡格雷具有明顯的優(yōu)勢。此外，合并糖尿病患者，與阿司匹林比較氯吡格雷使MI、卒中事件和血管性死亡的R R R 降低11.9 % （P=0.042），也顯示了更明顯的優(yōu)勢。這提示在更高危的癥狀性動脈粥樣硬化血栓形成患者，單用阿司匹林預防血管事件是有局限性的。,RRR: 17.1 % (95% CI: 4.4%

11、～28.1%)P=0.01,,,,,,,,Primary Outcome Event Rate (%),0,2,4,6,8,10,,,,,,,,Months Since Randomization,0,6,12,18,24,30,氯吡格雷75mg + ASA,安慰劑 + ASA,N=9,478,* Post hoc analysis.,,,8.8%,7.3%,對于高危人群，雙重抗血小板治療有顯著獲益*“CAPRIE樣隊列”,卒中風險

12、分層指導抗血小板藥物使用—— Essen評分,1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events Lancet 1996;348:1329-1339,基于CAPRIE卒中亞組開發(fā)的卒中預測模型,阿司匹林＋氯吡格雷,氯吡格雷,阿司匹林

13、或氯吡格雷,阿司匹林,腦動脈支架或其他血管成形術(shù)動脈-動脈栓塞事件,缺血性卒中或TIA，伴有(1)動脈粥樣硬化性動脈狹窄(2)有重要危險因素（糖尿病、冠心病、代謝綜合征、持續(xù)吸煙,其他缺血性卒中或TIA,只有危險因素的高危人群（一級預防）,中危,中度高危,高危,極高危,根據(jù)臨床個體化分層選擇抗血小板藥物,治療方案,臨床描述,危險分層,ESSEN評分的應用,,,,高危，卒中風險≥4％,中危，卒中風險<4％,氯吡格雷7

14、5mg/d,阿司匹林50-325mg/d,ESSEN?3分的高危患者，預防卒中再發(fā)，波立維優(yōu)于阿司匹林,CAPRIE ：缺血性卒中患者的ESSEN分析,基于CAPRIE亞組6431位卒中患者，ESSEN評分>6的卒中極高危患者比例較低(僅96位患者，占1.4%)，未納入卒中高危：動脈粥樣硬化性卒中以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病 易損斑塊或動脈-動脈栓塞,★,★,卒中事件

15、率/年(%),中國權(quán)威卒中指南高級別推薦：氯吡格雷是缺血性卒中二級預防首選藥物,,2010中國缺血性卒中二級預防指南,1. 中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160,對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預防缺血性腦卒中和TIA復發(fā)(I,A)。 抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50～325 mg/d)都可以做為首選藥物(I,A);

16、有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高?；颊攉@益更顯著(I,A),2012美國ACCP-9缺血性卒中抗栓指南推薦：氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林,,2012美國ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治療指南,對非心源性缺血性卒中患者，推薦長期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/緩釋雙嘧達莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治療優(yōu)于無抗血小板治療(1A)、口服抗凝藥(1B)、聯(lián)合氯吡格

17、雷和阿司匹林(1B)、或三氟柳(2B). 在推薦的抗血小板方案中，推薦氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達莫優(yōu)于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C).,1. Lansberg MG, et al. Chest 2012;141;e601S-e636S,卒中二級預防有效性試驗（PRo F E S S，P reve ntio n Re gi m e n forEffectively Avoiding Second Strokes）研究-20

18、08發(fā)表,結(jié)論；在預設的亞組和Post hoc分析中，大動脈粥樣硬化亞型組顯示 氯吡格雷優(yōu)于復方制劑組的趨勢，小血管組則顯示出復方制劑組更有效的趨勢，但差別無統(tǒng)計學意義。既往有卒中或TIA病史的患者中，阿司匹林與緩釋雙嘧達莫復方制劑組顯示更有效的趨勢，而在伴有其他動脈粥樣硬化性疾病人群中，氯吡格雷組則顯示優(yōu)于復方制劑組，但差別均無統(tǒng)計學差異。中國人群似乎顯示氯吡格雷更有效，無統(tǒng)計學差異。對于合并多血管床事件或多種危險因素的

19、高危卒中患者，應該考慮使用氯吡格雷，必要時可以謹慎地聯(lián)用阿司匹林，并嚴密觀察出血的風險。,ASA和ESO指南對非心源性卒中（大動脈粥樣硬化性、腔隙性和隱匿性）抗血小板藥物的推薦原則,氯吡格雷ASA指南推薦氯吡格雷可作為二級預防一線和初始治療藥物；可考慮應用氯吡格雷替代阿司匹林單用，特別是對于不能耐受阿司匹林的患者 ESO指南推薦氯吡格雷可作為二級預防一線和初始治療藥物；對于高危人群如既往卒中、周圍血管疾病、癥狀性冠脈疾病或糖

20、尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林可能更有效,出院情況,神志清，精神差，不全運動性失語，右側(cè)上肢肌力Ⅱ級，下肢肌力IV級，右側(cè)病理征陽性。 NIHSS：4分,出院診斷,腦梗塞 左側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng) 大動脈粥樣硬化性 低灌注/血栓清除能力下降 入腦前動脈狹窄不伴梗死 左頸內(nèi)動脈（重度狹窄）

21、 動脈粥樣硬化性 高血壓病1級 冠心病,出院醫(yī)囑,氯吡格雷： 75mg qd阿托伐他汀 ；20mg qd胰島素； 12u 8u皮下卡托普利： 12.5mg tid定期復查,病例2,年齡： 68歲性別： ? 男 □女主訴：左側(cè)肢體無力2天現(xiàn)病史：2天前出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，活動尚可，伴頭暈，無惡心、嘔吐 ，休息后緩解

22、，遂至當?shù)匾患裔t(yī)院急查頭MRI未見異常 ，按“腦梗死”靜脈藥物治療。1天前左側(cè)肢體無力進行性加重，伴精神差，左上肢上抬無力，走路不穩(wěn)，無頭痛 、嘔吐。,系統(tǒng)回顧,10余年前患糖尿病，長期服藥（糖尿病醫(yī)院，降糖膠囊），平時空腹血糖7-10mmol/L。8年前患腦梗死 口服阿司匹林腸溶片治療，間斷服藥無冠心病、高血壓史 無外傷史20支/日，20余年,入院查體：,T 36.8℃，P 76次/分，R 19次/分，BP120/80mmHg

23、。神清，左側(cè)中樞性面舌癱，右側(cè)肢體肌力Ⅴ級，左上肢肌力Ⅱ級，左手握力Ⅲ級，左下肢肌力Ⅳ級；右側(cè)肢體肌張力正常，左側(cè)肢體肌張力低。左側(cè)偏身痛覺減退。左側(cè)腱反射減弱，左側(cè)Babinski征陽性,NIHSS評分5分,DWI,DWI,MRA,,入院實驗室檢查,實驗室檢查WBC7.1×109，中性 64.9%，PLT 201×109總膽固醇 5.46mmol/L，TG2.44mmol/L，HDL 1.33mmol/L，L

24、DL2.99mmol/L，尿素 4.2mmol/L，肌酐 49umol/L空腹血糖10.68mmol/L、餐后兩小時血糖18.1mmol/L、HbA1c12%、尿微量蛋白35mg/L。同型半胱氨酸 15.1umol/L CRP 16.0㎎/L,檢查結(jié)果,尿常規(guī)：蛋白陰性，尿糖+++心電圖：心率76次/分，竇性心律，正常范圍心臟彩超結(jié)果陰性,診斷,診斷:1.腦梗死CISS分型：大動脈粥樣硬化發(fā)病機制：動脈-動脈栓塞、微栓

25、子清除率低下2.2型糖尿病3.混合性高脂血癥,ESSEN卒中危險評分（ESRS）,治療經(jīng)過一急性期治療,入院后給予1.抗血小板：氯吡格雷片75mg/d，阿司匹林300mg qd2.低灌注：羥乙基淀粉40氯化鈉擴容3調(diào)整血脂：阿托伐他汀鈣片20mg/D4抗自由基：依達拉奉5活血化瘀類6.控制血糖：胰島素,治療的循征依據(jù)？,氯吡格雷和阿司匹林用于減少有癥狀頸動脈狹窄栓子試驗（ CARESS 2005）,CARESS隨機對照

26、預試驗（n=107）3個月內(nèi)癥狀性（靶血管范圍內(nèi)卒中或TI A事件）頸動脈狹窄（≥50 %）患者人群聯(lián)合氯吡格雷（首日首劑300 m g，繼之75 mg/d）合用阿司匹林（75 mg/d）組；單獨應用阿司匹林（75 mg/d）組；療程為7 d7 d的微栓子監(jiān)測陽性率：聯(lián)合治療組43.8 %，阿司匹林組72.7 %，R R降低39.8 %（95%CI 13.8～58.0，P =0.0046）；TIA或缺血性卒中事件率:聯(lián)合治

27、療組5例（9.8%），阿司匹林組12例（21.4%），無統(tǒng)計學差異二組出血性事件（包括威脅生命、嚴重的或輕度）均無統(tǒng)計學差異,CLAIR研究[氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對有大動脈狹窄和微栓子信號的急性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者減少梗死療效比較 2009,是一項在亞洲人群中進行的前瞻性、多中心、隨機對照研究，比較了氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療與單用阿司匹林相比，對有腦動脈或頸動脈狹窄并經(jīng)TCD檢測發(fā)現(xiàn)MES的

28、急性腦卒中或TIA患者的療效。結(jié)果顯示，治療后第二天，氯吡格雷+阿司匹林組和阿司匹林單藥組的MES陽性率分別為31.1%和54%，相對危險降低42.4%（95%CI4.6~65.5，P=0.025）。治療后第七天，聯(lián)合治療組與單藥組的MES陽性率分別為23.3%和51%，相對危險率降低54.4% （95%CI6.4~75.1，P=0.006）。并且聯(lián)合治療組的MES數(shù)量明顯低于單藥組。CLAIR研究與CARESS研究結(jié)論一致，提示對于存

29、在癥狀性大動脈狹窄的患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較阿司匹林單藥治療能更有效預防急性期栓塞的發(fā)生。,,2005 年CARESS 試驗及2009 年CLAIR 研究已表明對伴有癥狀性頸內(nèi)狹窄或顱內(nèi)動脈狹窄的急性腦梗死患者聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療7d 較單用阿司匹林可以更有效的減少微栓子信號和7d 內(nèi)卒中再發(fā)風險的趨勢，這說明了雙重抗血小板治療具有更強的抗栓作用。,其作用機制可能為: 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療與單用阿司匹林治療相比

30、，具有更強的抗栓作用，可以明顯地抑制由ADP、凝血酵素和膠原誘導的血小板的活化，能明顯抑制血小板白細胞聚集體( PLA) 形成及降低血小板聚集作用; 而單用阿司匹林只能抑制TXA2 途徑引起的血小板活化，不能抑制其他途徑，如凝血酶、PAF 和ADP 等誘導的血小板活化。因此阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療具有更強的抗血栓形成、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊用，進而降低進展性腦卒中的發(fā)生。雙重抗血小板治療和單用阿司匹林治療均有出血等并發(fā)癥發(fā)生的

31、風險，但兩組比較無統(tǒng)計學意義，提示雙重抗血小板治療2w 安全。綜上所述，急性腦梗死患者聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療能降低大動脈粥樣硬化型腦梗死患者進展性缺血性腦卒中發(fā)生; 雙重抗血小板治療2w 安全有效，未明顯增加副作用，對大動脈粥樣硬化型腦梗死患者獲益較大,MATCH研究近期有TIA或缺血性腦卒中的高?；颊呤褂冒⑺酒チ郑冗粮窭着c氯吡格雷單藥治療的對照研究,雖然二級預防的MATCH研究顯示聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷顯著增加包括顱內(nèi)出血在內(nèi)的

32、嚴重出血風險, 但其亞組分析發(fā)現(xiàn)其出血風險的增加發(fā)生在聯(lián)合用藥3個月之后, 而入選時間 1月亞組的趨勢。因而帶來新的假設: 對于缺血性卒中或TIA患者, 如果其出血風險較小(例如小卒中) , 早期而短時程的聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷有進一步提高療效而不增加出血風險的可能性。,43,非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治療,不推薦常規(guī)應用雙重抗血小板藥物 ( I級推薦，A級證據(jù))。但對于有急性冠狀動脈疾病(例如不穩(wěn)定型心絞痛，無Q波心肌梗死)或

33、近期有支架成形術(shù)的患者，推薦聯(lián)合應用氯吡格雷+阿司匹林( I級推薦，A級證據(jù)),CARESS和CLAIR研究，為卒中急性期短期應用抗血小板聯(lián)合治療急性冠脈綜合癥近期有支架成形術(shù)的患者外添新證據(jù)！,出院查體：,BP120/80mmHg。神清，語利，右側(cè)肢體肌力Ⅴ級，左上肢肌力Ⅳ級，左手握力Ⅲ級，左下肢肌力Ⅴ級；右側(cè)肢體肌張力正常，左側(cè)肢體肌張力低。左側(cè)深淺感覺正常。左側(cè)腱反射減弱，左側(cè)Babinski征陽性,NIHSS評分1分,,由于

34、２種藥物作用機制不同，阿司匹林的抑制作用主要是抑制血小板的釋放反應和聚集反應，從而起到改善微循環(huán)、改善血液流變學、降低血漿黏度，起到抗血栓形成作用。而氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的二磷酸腺苷介導的血小板膜糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ復合物的活化，因而抑制血小板的聚集聯(lián)用時，可以作用于血小板凝集的多個環(huán)節(jié)，更大程度地抑制血小板的凝集，減輕各種原因引起的血管內(nèi)皮損傷，顯著降低新的缺血發(fā)生率,結(jié)語-抗血小板應

35、個體化,對于相對低危人群的一級預防，阿司匹林是唯一的選擇。持續(xù)和長期的抗血小板治療是卒中二級預防的基礎。與安慰劑相比，阿司匹林可使缺血事件的復發(fā)風險降低13%；與阿司匹林直接相比，氯吡格雷可進一步減少 8.7%的缺血事件復發(fā)。在二級預防中，對于既往有缺血性事件病史或合并糖尿病及其他危險因素的高?；颊?，氯吡格雷的效果可能更好。 考慮到 血管事件 復發(fā)風險的不同，在臨床實踐中應根據(jù)風險分層個體化使用抗血小板藥。在二級預防中，對于發(fā)生過血管事