甲磺酸多沙唑嗪微孔滲透泵片的研制.pdf

1、目的：甲磺酸多沙唑嗪為喹啉類衍生物，是選擇性突觸后α1-腎上腺受體阻滯劑。通過阻滯α1-受體達(dá)到擴(kuò)張血管，減少血管阻力，降低血壓的作用，對(duì)心排出量影響不大。適用于原發(fā)性輕、中度高血壓及伴有良性前列腺肥大的高血壓患者。與其他的α1-受體阻滯劑一樣，甲磺酸多沙唑嗪對(duì)立位血壓和心率影響較大，在使用普通片劑時(shí)，若直接采用治療劑量，則可能因血藥濃度突然升高而使血壓驟降從而引起昏厥、體位性低血壓等不良反應(yīng)，因此必須從小劑量開始逐步調(diào)定劑量，給應(yīng)用帶

2、來一定不便。滲透泵控釋制劑作為控釋制劑的典型代表，具有零級(jí)釋藥特征，釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響，以及體內(nèi)外釋藥相關(guān)性好等特點(diǎn)。因此本文將甲磺酸多沙唑嗪制成微孔滲透泵片，通過控制釋藥速率，使血藥濃度平穩(wěn)化，不僅改善了病人的耐受性，而且簡化了劑量調(diào)整過程，顯示出較好的臨床優(yōu)越性。
　　 方法：以酒石酸、乳糖、甘露醇為主要輔料用單沖壓片機(jī)制備片芯，以醋酸纖維素為包衣材料，PEG400為致孔劑，鄰苯二甲酸二乙

3、酯為增塑劑，丙酮為溶劑配制包衣液，鍋包衣法制備甲磺酸多沙唑嗪微孔滲透泵片。在文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)片芯中的助溶劑種類及用量、粘合劑種類、滲透壓活性物質(zhì)種類及用量、包衣液濃度、致孔劑的用量、增塑劑的用量和包衣膜重量進(jìn)行考察，并以相似因子法評(píng)價(jià)其體外釋藥曲線的相似性。在上述單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上選擇滲透壓促進(jìn)劑的用量、致孔劑的用量和包衣膜重量作為3個(gè)影響因素，分別選取3個(gè)水平，按L9（34）正交實(shí)驗(yàn)，采用加權(quán)評(píng)分法，以2、12、24h的累積釋放

4、度及0～24小時(shí)藥物累積釋放度與時(shí)間t的釋放曲線進(jìn)行直線擬合得到的相關(guān)系數(shù)r為評(píng)分點(diǎn)優(yōu)化處方。
　　 在文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，建立了高效液相色譜分析方法測定甲磺酸多沙唑嗪。色譜條件：色譜柱為Hypersil OSD2（4.6mm×150mm，5μm）；流動(dòng)相為甲醇-醋酸緩沖液（冰醋酸15ml，三乙胺1ml，加水至500ml）（52：48）；流速為1.0 ml/min；柱溫為30℃；檢測波長為246nm。
　　 對(duì)甲磺酸多沙

5、唑嗪微孔滲透泵片進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考察，影響因素實(shí)驗(yàn)包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射3個(gè)影響因素實(shí)驗(yàn)，分別在0、5、10天取樣對(duì)其外觀、含量、釋放度進(jìn)行考察，并用上述色譜方法進(jìn)行測定。
　　 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)：以市售控釋片（輝瑞）為對(duì)照，對(duì)甲磺酸多沙唑嗪微孔滲透泵片進(jìn)行了Begael犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究。采用雙周期自身交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以高效液相色譜法對(duì)6只健康Baegle犬體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行測定。采用非隔室模型方法計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

6、>　　 結(jié)果：通過單因素考察和正交實(shí)驗(yàn)，篩選出壓片工藝為片芯直徑9mm，硬度8kg，采用深弧度沖壓片，片重0.3g/片。包衣工藝為：包衣溫度35～40℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速60rpm，噴霧壓力2kg/c㎡。最佳處方為：酒石酸作助溶劑，滲透壓活性物質(zhì)選用乳糖-甘露醇（1：1）150mg，包衣液為醋酸纖維素的丙酮溶液，其中PEG400為醋酸纖維素的100％（g/g），鄰苯二甲酸二乙酯為醋酸纖維素的20％（g/g），包衣膜增重為片芯重量的3％，醋酸

7、纖維素的濃度為3％（w/v）。
　　 用HPLC法對(duì)甲磺酸多沙唑嗪進(jìn)行體外含量測定，其保留時(shí)間約為7min，輔料對(duì)測定無干擾，線性回歸方程為A=69126C-777.49（r=0.9999），線性范圍為0.25～5.0μg/ml，日內(nèi)精密度的平均RSD值為0.35％，日間精密度的平均RSD值為0.79％，平均回收率為99.64％。
　　 影響因素實(shí)驗(yàn)中，在92.5％的相對(duì)濕度下樣品在5天和10天時(shí)增重較大，而在75％的相

8、對(duì)濕度下樣品在5天后外觀和含量均無明顯變化，釋放行為也無明顯差異；10天后有輕度吸濕現(xiàn)象，外觀和釋放行為無明顯差異，含量有少許下降；在60℃和4500Lx強(qiáng)光照射條件下，10天后樣品外觀、含量和釋放都不變。
　　 結(jié)論：甲磺酸多沙唑嗪微孔滲透泵片具有顯著控釋制劑的釋藥特征，符合零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)模型，能夠恒速釋藥24h，重現(xiàn)性好，溫度、光照不影響制劑的質(zhì)量，濕度對(duì)制劑有影響，應(yīng)注意防潮保存。同時(shí)建立了含量測定、釋放度測定的方法，為考