HIF-1α和VEGF在惡性纖維組織細胞瘤中的表達及其與腫瘤微血管生成的關(guān)系.pdf

1、背景及目的：惡性纖維組織細胞瘤(Malignant Fibrous Histiocytoma)是一種起源于原始間葉組織的惡性腫瘤，發(fā)病率在成人軟組織肉瘤中居第一位。目前主要治療手段是手術(shù)根治性切除或者廣泛切除，對于高?；颊呖山o予輔助放化療，但是輔助化療效果目前尚未形成統(tǒng)一意見，有學者認為輔助放化療并不能改善患者總生存期。治療失敗的原因主要是復發(fā)和（或）遠處轉(zhuǎn)移。因此綜合治療的同時需要探索影響惡性纖維組織細胞瘤可靠地預后指標。
　　

2、 乏氧是實體腫瘤發(fā)展過程中普遍存在的現(xiàn)象，它能誘導腫瘤細胞發(fā)生一系列基因表達的改變來適應乏氧的微環(huán)境，乏氧誘導因子-1α是其調(diào)控的核心。乏氧誘導因子-1(HIF-1)在腫瘤細胞與基質(zhì)間的粘附、細胞外基質(zhì)的降解、腫瘤細胞遷移、腫瘤血管形成等一系列過程中起重要調(diào)節(jié)和調(diào)控作用。目前已經(jīng)證實腫瘤組織內(nèi)部的低氧環(huán)境下，乏氧誘導因子-1(hypoxia indueible factor-1，HIF-1)的穩(wěn)定性較常氧條件下強，腫瘤細胞內(nèi)HIF-1

3、蛋白的異?；罨軌蛞鹉[瘤細胞內(nèi)相應靶基因的表達，從而改變了腫瘤細胞的代謝，使腫瘤細胞能夠適應乏氧的微環(huán)境。當HIF-1與下游靶基因的乏氧反應元件結(jié)合后，改變了下游靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，最終啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄而引起腫瘤細胞產(chǎn)生一系列生物學效應和一系列生物學行為改變。如通過改變細胞的糖代謝途徑而提高能量的利用效率；誘導促紅細胞生成素及其受體表達增加，促進紅細胞生成；同時能夠通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial gr

4、owth factor VEGF)的表達來參與促進腫瘤血管的新生。
　　 HIF-1是由HIF-1α亞基和HIF-1βp亞基構(gòu)成的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1的活性主要是由HIF-1α亞基決定的，于此同時HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性及蛋白表達在mRNA、蛋白、核定位及轉(zhuǎn)錄激活等不同層次受細胞內(nèi)氧濃度的精確調(diào)控。近幾年的研究表明：HIF-1α蛋白在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等常見腫瘤中都存在高表達，但在相應的正常組織中未檢測到HIF

5、-1α的表達情況。此外已經(jīng)證實HIF-1α蛋白的表達水平與多種人類常見腫瘤的生物學特征、預后、臨床分期等指標有關(guān)，參與了胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤的浸潤和進展，被證明是反應患者預后不良的指標。本研究檢測了HIF-1α和VEGF在惡性纖維組織細胞瘤組織中的表達，以CD34標記微血管密度，初步探討HIF-1α和VEGF在惡性纖維組織細胞瘤組織中的表達與腫瘤微血管密度、臨床病理特征和患者預后的關(guān)系。
　　 方法：回顧分析

6、山東省腫瘤防治研究院外七病區(qū)2004年1月1日～2007年1月1日手術(shù)或者活檢確診的惡性纖維組織細胞瘤患者52例，用免疫組化鏈霉素抗生物素蛋白-過氧化物酶法(sp)檢測52例標本中HIF-1α和VEGF的表達強度，同時用單克隆抗體CD34來標記腫瘤的微血管內(nèi)皮細胞，以此計算腫瘤微血管密度。
　　 結(jié)果：
　　 1.HIF-1α和VEGF在52例惡性纖維組織細胞瘤組織中的陽性率分別是67.31％(35/52)和73.08％

7、(38/52)。兩者共同陽性率為51.920％(27/52)。
　　 2.52例惡性纖維組織細胞瘤組織中HIF-1α的不同表達與臨床分期有關(guān)(Ⅲ，Ⅳ期腫瘤組織中HIF-1α的表達水平高于Ⅰ、Ⅱ期腫瘤組織中的表達水平，x2=4.282，p=0.039)，與患者性別、不同年齡段、腫瘤組織分級、腫瘤大小之間差異均無統(tǒng)計學意義(p＜0.05)。組織中VEGF的不同表達與腫瘤的組織學分級、臨床分期有關(guān)，X2分別為5.450和5.020，p

8、值分別為0.020和0.025，與患者年齡、性別腫瘤大小無統(tǒng)計學意義(p＜0.05)。
　　 3.在52例惡性纖維組織細胞瘤組織中其MVD的最小值為8.84，最大值為30.43.，平均值為20.16±4.01。組織中MVD值與腫瘤大小(P＜0.05)、臨床分期(P=O.016)有關(guān)。HIF-1α陽性組織MVD(MVD為21.32±3.52)明顯高于HIF-1α陰性組織的MVD(MVD為17.76±4.01，P=0.002)，VE

9、GF陽性組織中MVD值(MVD為21.29±3.20)明顯高于VEGF陰性組織中MVD值(MVD值為16.75±4.40，P值為0.000)。經(jīng)Spearman等級相關(guān)分析，惡性纖維組織細胞瘤中HIF-1α的表達與VEGF的表達呈正相關(guān)(r=0.535，P＜O.01)；HIF-1α的表達與MVD呈正相關(guān)(r=0.589，P＜0.05)；VEGF的表達與MVD呈正相關(guān)(r=0.455，P＜O.01)。
　　 4.隨訪期至60個月時

10、52例患者中存活31例。5年總的生存率是59.62％(31/52)，其中HIF-1α表達陽性患者和HIF-1α表達陰性患者的5年生存率分別是51.43％(18/35)和76.47％(13/17)。HIF-1α陽性的病人預后比陰性病人的預后差（Log-rank檢驗，p值=0.040）。VEGF表達陽性患者與陰性患者5年生存率分別是50.00％(19/38)和85.71％(12/14)，VEGF表達陽性的病人預后比陰性病人的預后差（Log-

11、rank檢驗，p值=0.007）。
　　 結(jié)論：
　　 1.HIF-1α和VEGF在惡性纖維組織細胞瘤中高表達。HIF-1α在惡性纖維組織細胞瘤組織中不同表達與臨床分期有關(guān)。VEGF的表達與組織學分級、臨床分期有關(guān)。
　　 2.在惡性纖維組織細胞瘤組織中HIF-1α的過度表達能通過上調(diào)VEGF的表達而促進腫瘤血管形成來參與腫瘤浸潤、進展，阻斷腫瘤細胞內(nèi)HIF-1α-VEGF軸信號的傳遞或抑制HIF-1α的表達，可