EASL和mRECIST腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估TACE聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期肝癌的療效對(duì)比.pdf

1、肝細(xì)胞癌(hepatic cellular carcinoma， HCC)是最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤。這是全球第六位最常見的惡性腫瘤，全球因癌癥致死的原因中，僅次于肺癌和胃癌。肝癌起病隱匿，由于大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，已經(jīng)無法通過外科手術(shù)切除治療。感染乙肝，丙肝病毒是肝細(xì)胞基因癌變的危險(xiǎn)因子。影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展讓更小的腫瘤(直徑＜0.5cm)都能被檢測到，而且精確的重復(fù)測量也得到了提高。這個(gè)技術(shù)還能反映腫瘤密度上的變化，當(dāng)腫瘤體積沒

2、有縮小的情況下腫瘤密度上的變化也是反映治療療效很重要的一個(gè)指標(biāo)。隨著新藥的開發(fā)，一些抑制細(xì)胞生長的小分子靶向藥物進(jìn)入臨床，這些細(xì)胞抑制劑不像一些傳統(tǒng)藥物一樣殺滅腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞毒藥物）使腫瘤體積縮小，但它能抑制腫瘤細(xì)胞生長，使腫瘤細(xì)胞凋亡。如果單獨(dú)用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，這些藥物在臨床實(shí)驗(yàn)中沒有顯示抗癌活性，盡管它們?cè)跓o疾病進(jìn)展期和生存期上顯示獲益。
　　 不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，有多種局部治療方法，其中經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞

3、術(shù)(Tanscatheter arterial chemoembolization，TACE)是首選治療方法，且可以取得較好的近期療效，但是該治療方法只能導(dǎo)致腫瘤大部分壞死，早期的缺氧環(huán)境，會(huì)造成血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)生成增加，促進(jìn)腫瘤血管重新生長，這是腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因之一。當(dāng)前索拉菲尼是中晚期肝細(xì)胞癌患者在無其它治療方法時(shí)（如手術(shù)和局部治療）進(jìn)行系統(tǒng)治療的標(biāo)

4、準(zhǔn)用藥。索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，可以抗腫瘤新生血管生成，抗腫瘤生長和調(diào)節(jié)免疫的作用?；谕砥诟渭?xì)胞癌Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的陽性結(jié)果，在歐洲、美國等國家已經(jīng)被批準(zhǔn)成為規(guī)范化治療不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌的新藥。
　　 在評(píng)估治療的反應(yīng)方面，生存期仍然是三期臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)，而采用放射學(xué)方法評(píng)估治療反應(yīng)被廣泛用于二期臨床實(shí)驗(yàn)的替代終點(diǎn)，成為癌癥研究中評(píng)估治療反應(yīng)和預(yù)測生存期的關(guān)鍵。傳統(tǒng)評(píng)估療效的方法是采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)測量腫瘤大小變化來

5、評(píng)估治療反應(yīng);該方法基于靶病灶單向徑線測量值的和。隨著治療方法的革新，臨床抗癌新藥的應(yīng)用，最近的研究已經(jīng)顯示出與臨床效益相關(guān)性較差，這些標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤治療反應(yīng)的正確性受到挑戰(zhàn);例如TACE致腫瘤血管減少，腫瘤壞死，該效果不可能總是與腫瘤的大小平行相關(guān)。2000年，歐洲肝病研究協(xié)會(huì)(EASL)召集了肝癌專家組修定了評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，推薦在增強(qiáng)掃描成像中測量腫瘤強(qiáng)化的區(qū)域來作為評(píng)估治療反應(yīng)的最佳方法。在2008年，美國肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)協(xié)會(huì)制

6、定了一套指引，它包括基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)做出了正式的修改，旨在確定可有效評(píng)估的腫瘤概念，提出以放射學(xué)檢查方法CT和MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描中動(dòng)脈期可強(qiáng)化的病灶為可有效評(píng)估的病灶，把動(dòng)脈期腫瘤的強(qiáng)化程度納入?yún)⒖紭?biāo)準(zhǔn)——mRECIST標(biāo)準(zhǔn)。
　　 研究目的
　　 1.本研究的目標(biāo)是比較由RECIST，EASL，mRECIST的放射學(xué)腫瘤治療反應(yīng)評(píng)估方法CT掃描在早期時(shí)間點(diǎn)的一致性。
　　 2.探討靶病灶和總病灶的評(píng)估的

7、療效與生存期的聯(lián)系是否存在差異。確定靶病灶是否可以替代總體的療效。
　　 3.確定這些方式哪種方法在早期治療隨訪中可以提供更好的預(yù)后信息。
　　 材料與方法
　　 1.患者的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)
　　 共收集2008年2月至2011年2月在我院接受索拉菲尼聯(lián)合TACE治療的肝細(xì)胞癌患者44名，并剔除13名不符合要求的患者;3名患者TACE術(shù)后接受了射頻消融治療;2名患者在TACE術(shù)中使了不同的化療藥物;4名病人

8、因?yàn)殡S訪期短或圖像不完整也被排除在外，另4名患者因經(jīng)濟(jì)原因未能完成后續(xù)治療。剩下31名患者采用TACE姑息治療的患者符合本研究的要求。TACE納入標(biāo)準(zhǔn)包括:慢性肝疾患，肝功能Child-Pugh評(píng)分A/B。聯(lián)合使用索拉菲尼治療的納入標(biāo)準(zhǔn):ECOG PS評(píng)分2分或2分以下，Child-Pugh評(píng)分A或B，血小板＞5*104/ul，血紅蛋白＞8.5g/L。所有患者BCLC分期均為B期或C期。
　　 HCC患者的確診主要是影像學(xué)方法，

9、有爭議者采用針刺活檢的方法確診。
　　 2.治療方案
　　 所有患者2008年2月至2011年2月行索拉菲尼聯(lián)合TACE治療，超選擇插管至肝右動(dòng)脈及肝左動(dòng)脈分別給予灌注化療。灌注化療后應(yīng)進(jìn)行栓塞。將超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，用微導(dǎo)管超選擇插入腫瘤的供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管將混合物緩慢注入靶血管。碘油用量為5-20ml。對(duì)于供血?jiǎng)用}明顯增粗的肝癌患者，在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑（如明膠海綿或微球）。TACE治療后

10、5天開始服用索拉菲尼治療，每次400mg，每日兩次。如出現(xiàn)藥物副反應(yīng)則中斷治療或減少劑量?；颊呃^續(xù)治療直至死亡或遇到以下標(biāo)準(zhǔn)之一則中斷治療:嚴(yán)重的不良反應(yīng)，病情惡化且ECOG評(píng)分達(dá)到4分，肝功能惡化或協(xié)商一致轍消治療。肝功能無法繼續(xù)治療的標(biāo)準(zhǔn)是總膽紅素＞3mg/dl持續(xù)4周則中止治療。
　　 3.治療反應(yīng)評(píng)估
　　 治療前后患者采用個(gè)體化的檢查方法，評(píng)估主要采用多層螺旋CT增強(qiáng)掃描和釓對(duì)比劑MR增強(qiáng)掃描。28名患者使用C

11、T增強(qiáng)掃描進(jìn)行評(píng)估，剩下的3名患者用MR進(jìn)行評(píng)估。所有患者行TACE術(shù)前一周內(nèi)均行CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描檢查，隨訪復(fù)查RECIST1.1，EASL，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤反應(yīng)均參考該時(shí)間點(diǎn)CT或MR檢查結(jié)果。
　　 治療反應(yīng)評(píng)估采用EASL，RECIST1.1，mRECIST指引。EASL標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)動(dòng)態(tài)CT和MR增強(qiáng)掃描動(dòng)脈對(duì)對(duì)比劑的攝取來確定可有效測量的腫瘤病灶，并測量腫瘤強(qiáng)化區(qū)域雙徑乘積之和。RECIST1.1是基于病灶最大單徑

12、病灶的測量值之和，而mRECIST則是基于動(dòng)脈期強(qiáng)化病灶單徑測量值之和。
　　 根據(jù)靶病灶反應(yīng)和總體病灶反應(yīng)記錄三種影像學(xué)評(píng)估方法對(duì)映的每一個(gè)反應(yīng)。RECIST1.1和mRECIST定義兩個(gè)以上的可測量病灶為靶病灶，而EASL則定義所有動(dòng)脈期強(qiáng)化的可測量的病灶。靶病灶反應(yīng)的評(píng)估不考慮非靶病變的變化，新出現(xiàn)的病灶和肝外的任何變化。相比之下，總體反應(yīng)除了測量兩個(gè)以上的肝內(nèi)可測量病灶外，還要考慮非靶病灶的變化，新出現(xiàn)的病灶和肝外病灶。

13、
　　 腫瘤反應(yīng)包括完全緩解（可測量病灶完全消失），局部緩解（EASL定義各病灶雙徑線乘積之和減少50％，RECIST1.1，mRECIST定義病灶單徑線之和減少30％），疾病進(jìn)展（EASL定義病灶雙徑線乘積之和增加25％，RECIST1.1，mRECIST定義病灶徑線之和增加20％）疾病穩(wěn)定（處于PR和PD之間）。確定總體反應(yīng)時(shí)，包括靶病灶和非靶病灶參考以上標(biāo)準(zhǔn)。
　　 由兩個(gè)高年資的放射科醫(yī)生盲法評(píng)估HCC患者的治療

14、反應(yīng)。反應(yīng)評(píng)估中存在差異的患者，兩位醫(yī)師一起進(jìn)行審查，并達(dá)成協(xié)商一致的決定。
　　 總體緩解率參考總CR和RP，同時(shí)疾病控制率參考總CR，PR和SD。
　　 4.治療后隨訪
　　 我們定義的最小治療周期是2個(gè)月?；颊叱掷m(xù)口服索拉菲尼治療超過8周，于6-8周時(shí)用RECIST1.1，EASL和mRECIST對(duì)治療療效進(jìn)行評(píng)估。
　　 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
　　 Kappa檢驗(yàn)用來確來三種方法間的一致性，κ系

15、數(shù)大于0.75說明兩種方法之間具有較好的一致性。用Cox回歸分析和Kaplan-Meier生存分析的log-rank檢驗(yàn)評(píng)估根據(jù)EASL，RECIST1.1，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的治療有緩解者和無緩解者生存率之間的差異。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于評(píng)估基線因子與總體生存率的聯(lián)系。p值小于0.05表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨后選擇用于創(chuàng)建多變量模型，p值＜0.1為列入標(biāo)準(zhǔn)。所有的數(shù)據(jù)均使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。
　　 結(jié)果
　

16、　 31名符合條件的患者，29名男性，2名女性，中位年齡52歲（范圍31-78歲）。超過半數(shù)的患者身體狀態(tài)ECOG評(píng)分為0(18/31，58％)和大部分患者Child-Pugh評(píng)分為A(25/31，80％)。80％(25/31)的患者有多處腫瘤病灶。HCC患者采用BCLC系統(tǒng)進(jìn)行分期，58％(18/31)的患者分為B期，42％(13/31)的患者因?yàn)樯眢w狀態(tài)評(píng)分為1或2分而分為C期。所有患者均有不同程度的肝硬化。最后，中位AFP值是2

17、3416kU/L（范圍:2-237347U/L），31名患者使用基于順鉑的TACE。影像學(xué)評(píng)估前患者平均進(jìn)行了一次化療栓塞治療。碘油栓塞術(shù)至第一次影像學(xué)評(píng)估掃描的中位時(shí)間是51天（范圍:42-61天），對(duì)比RECIST1.1、EASL和mRECIST的緩解率有明顯的不同。RECIST1.1，EASL和mRECIST的總體有效率(CR+PR)分別為10％，55％和52％，靶病灶有效率分別為13％，61％和61％?？傮w評(píng)價(jià)中4名患者RECI

18、ST1.1和mRECIST均認(rèn)為有緩解。其中mRECIST評(píng)定為PR的15名患者中只有4名患者RECIST1.1評(píng)定為PR，其余患者均評(píng)定為SD，10名mRECIST，EASL評(píng)定為SD的患者中有一個(gè)患者RECIST1.1判定為PD。EASL和mRECIST評(píng)定PD的患者則幾乎完全相同?？傮w反應(yīng)唯一的區(qū)別是，一個(gè)EASL評(píng)定為PR的患者用mRECIST評(píng)為SD。該現(xiàn)象應(yīng)該是因?yàn)閙RECIST只考慮了增強(qiáng)腫瘤的長軸測量，而EASL則是腫瘤

19、強(qiáng)化部分兩個(gè)長徑乘積之和。靶病灶的反應(yīng)評(píng)估則有四名患者的結(jié)果不同。兩名患者mRECIST和EASL評(píng)定為靶病灶完全緩解。該現(xiàn)象應(yīng)該是因?yàn)镋ASL和mRECIST均考慮所有動(dòng)脈期強(qiáng)化的病灶。另外，被EASL標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為部分有效的患者也會(huì)被mRECIST標(biāo)準(zhǔn)分類為SD。三種影像學(xué)評(píng)估方法比較靶病灶反應(yīng)和總體病灶反應(yīng)，靶病灶反應(yīng)單獨(dú)對(duì)比總體反應(yīng)時(shí)，疾病控制率（CR，PR和SD）更高，可預(yù)期疾病局部治療的反應(yīng)。RECIST1.1總體反應(yīng)和靶病灶反

20、應(yīng)的疾病控制率均為80％和72％，EASL和mRECIST總體反應(yīng)和靶病灶反應(yīng)的疾病控制率均為83％。Kaplan-Meier法分析EASL和mRECIST評(píng)估的總體反應(yīng)和靶病灶反應(yīng)的緩解者與無緩解者存在的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox回歸分析評(píng)估每一種方法與生存期的關(guān)聯(lián)顯示mRECIST是患者生存期的強(qiáng)保護(hù)因素，風(fēng)險(xiǎn)比率為0.056。
　　 結(jié)論：
　　 本研究結(jié)果提示RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)并不適用于評(píng)估TACE聯(lián)合索拉菲尼

21、治療肝細(xì)胞癌的治療效果。原發(fā)性肝細(xì)胞癌TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝細(xì)胞癌考慮是到碘油栓塞和抗VEGF藥物對(duì)腫瘤的影響及相關(guān)的可能影像表現(xiàn)。雖然EASL和mRECIST評(píng)估肝細(xì)胞癌TACE聯(lián)合索拉菲尼的治療效果有高度的一致性，但是mRECIST測量方法簡單易行，值得推薦采用。
　　 EASL和mRECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)在TACE聯(lián)合索拉菲尼治療后6～8周行動(dòng)態(tài)CT和MRI掃描可以較準(zhǔn)確的評(píng)估TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝細(xì)胞癌患者的生存期。