難溶性藥物依帕司他緩釋片的研究.pdf

1、依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑(ARI)，屬于羧酸類，是目前唯一上市的ARI，其通過阻斷多元醇通路而發(fā)揮藥效。依帕司他主要用于治療糖尿病神經(jīng)性病變，對(duì)糖尿病。腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等也有一定的治療作用。但是該藥難溶于水，體內(nèi)生物利用度低。為了提高其生物利用度，減少服藥次數(shù)，本文圍繞依帕司他緩釋片的制備及其Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究等方面展開一系列研究工作，共分為以下五部分。
　　第一部分綜述
　　綜述主要分為兩部分：第一部

2、分主要介紹治療糖尿病并發(fā)癥藥物的研究進(jìn)展；第二部分主要介紹固體緩控釋制劑的研究進(jìn)展，包括：骨架型制劑、滲透泵型制劑、膜控型緩釋制劑等。
　　第二部分處方前研究
　　本部分建立了高效液相色譜法測(cè)定依帕司他緩釋片含量，建立了紫外分光光度法測(cè)定依帕司他緩釋片釋放度。測(cè)定了依帕司他在不同介質(zhì)中平衡溶解度，結(jié)果表明其難溶于水，溶解度與pH有關(guān)，選擇pH6.8 PBS溶液作為體外溶出介質(zhì)。
　　第三部分依帕司他固體分散體的制備及性

3、質(zhì)考察
　　本部分以聚維酮(PVP)為載體制備了依帕司他固體分散體。通過單因素考察，確定了固體分散體的最優(yōu)處方：依帕司他：PVP：磷脂=1:4:0.5。體外溶出結(jié)果表明：固體分散體在溶出介質(zhì)中2h釋藥95％左右。溶解度測(cè)定結(jié)果表明：固體分散體溶解度較原料藥顯著提高。X-ray和DSC測(cè)定結(jié)果表明：依帕司他在固體分散體中以無定型形式存在。
　　第四部分依帕司他緩釋片的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)
　　本部分以羥丙甲基纖維素(HPMC)

4、為主要骨架材料設(shè)計(jì)和制備了依帕司他水凝膠骨架型緩釋片。通過單因素實(shí)驗(yàn)和正交設(shè)計(jì)結(jié)果確定了緩釋片的最佳處方。此骨架片處方簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定，體外釋藥平穩(wěn)。為了增加穩(wěn)定性，對(duì)緩釋片進(jìn)行包衣。采用有機(jī)溶劑包衣技術(shù)，考察了不同包衣條件對(duì)緩釋片性狀及藥物釋放的影響，確定了緩釋片的包衣處方。包衣結(jié)果表明，緩釋片防潮性增加，包衣對(duì)藥物釋放沒有影響。緩釋片質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果表明：依帕司他性狀、含量、脆碎度、重量差異、硬度均符合制劑要求；緩釋片2、8、16、24h

5、累積釋藥百分率分別約為5％，30％，78％，94％，具有明顯的緩釋特征。加速試驗(yàn)考察表明：緩釋片穩(wěn)定性良好。緩釋片體外釋藥曲線釋放符合一級(jí)釋藥模型，其釋藥過程以骨架溶蝕為主，同時(shí)伴有少量的Fickian擴(kuò)散。
　　第五部分依帕司他緩釋片Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　本部分建立了高效液相色譜法測(cè)定依帕司他在Beagle犬體內(nèi)血藥濃度。以市售普通片為對(duì)照，對(duì)2只健康Beagle犬體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行了測(cè)定。單劑量給藥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為