熊果酸納米緩釋片的研究.pdf

1、熊果酸(Ursolic Acid,UA),為五環(huán)三萜類化合物,資源廣、毒性低、具有廣泛的生物活性。有抗腫瘤、抗氧化、抗肝炎、抗炎抑菌、降血脂、抗?jié)兊茸饔?尤其抗腫瘤、抗氧化、抗肝炎作用顯著,有望成為這一類新藥。近年來,在基礎(chǔ)研究、工業(yè)化提取分離、現(xiàn)代制劑形式和臨床應(yīng)用方面研究都有了十分重要的進展。
　　目前,有關(guān)熊果酸的制劑研究有利用β-環(huán)糊精制成包合物添加于食物中使用,制成凍干粉針劑作為肝靶向制劑以及制備成普通緩釋制劑(規(guī)格為

2、20mg/片,12小時的緩釋)的相關(guān)報道,但受到生物利用度低的限制,熊果酸具有的生物活性并未得到充分、廣泛的應(yīng)用。本實驗從提高其療效及安全度,降低血濃峰谷現(xiàn)象,方便病人服藥考慮,研制熊果酸納米親水凝膠骨架型緩釋片,增加其臨床劑型。
　　由于熊果酸屬于疏水性藥物,因此首先通過固體分散技術(shù)最大程度改變其水溶性,將其制成親水性藥物。本論文將 Poloxamer作為載體,采用溶劑-熔融法將熊果酸制成水溶性較好的固體分散體,在0.5％SDS

3、的溶出介質(zhì)中1h的累積溶出度達(dá)到92%,其水溶液的粒徑在400nm以內(nèi)。然后選用HPMC為緩釋材料,加入一定比例的淀粉和乳糖作填充劑,采用正交設(shè)計法篩選出最佳處方來制備成規(guī)格為40mg/片,12小時的納米緩釋片。
　　首先通過預(yù)實驗考察影響緩釋性能的各項因素,最后確定影響熊果酸緩釋片緩釋效果的四因素為HPMC用量、粘合劑的種類、淀粉與乳糖比例以及壓片硬度。每個因素取三個水平,選用L9(34)表,以熊果酸的釋放度為指標(biāo)進行正交實驗,

4、最終確定最佳處方:親水凝膠骨架材料為HPMC(K100),用量為15%,淀粉與乳糖的比例為1:1,片劑硬度為8kg/mm2。
　　最優(yōu)處方確定后,分別考察了制備工藝、釋放介質(zhì)、pH、不同方法、轉(zhuǎn)速等因素對熊果酸緩釋片體外釋放度的影響。確定了實驗室放大生產(chǎn)工藝為等量遞增分級過篩;釋放條件:介質(zhì)為0.5%的十二烷基硫酸鈉(磷酸鹽調(diào)節(jié) pH=7.00±0.05),轉(zhuǎn)速為100rpm,方法為轉(zhuǎn)籃法。
　　依照中國藥典2005版二部附

5、錄有關(guān)要求,確定出可行的質(zhì)量評價方法進行質(zhì)量分析,制定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并對生產(chǎn)的三批中試制劑進行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析和穩(wěn)定性考察,為新藥申報和工業(yè)生產(chǎn)提供了良好的臨床前研究基礎(chǔ)。
　　熊果酸納米緩釋片質(zhì)量分析包括制劑的性狀、鑒別、檢查、含量測定等方面,其中含量和釋放度測定采用高效液相色譜法,經(jīng)色譜條件摸索和方法學(xué)考察,能精密準(zhǔn)確地測定樣品含量;在此基礎(chǔ)上制定了熊果酸緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);按此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對中試三批制劑進行的質(zhì)量檢查,各項指標(biāo)均符合

6、要求,體外釋放規(guī)律擬合符合Higuich方程,12小時累積釋放度達(dá)90%以上,具有良好的緩釋性能。
　　中試三批制劑穩(wěn)定性考察包括:影響因素試驗(高溫、高濕、光照),加速試驗和長期試驗。影響因素試驗結(jié)果表明熊果酸納米緩釋片對高溫、光照穩(wěn)定,在高濕條件下釋放度略有加快,故在高濕條件下確定包裝材料。實驗結(jié)果顯示加速試驗和長期試驗各項指標(biāo)均符合要求。
　　試驗結(jié)果表明,熊果酸納米緩釋片各項指標(biāo)均較理想,體外釋放具有良好的緩釋性能。