含地西他濱預(yù)處理的造血干細(xì)胞移植治療高危惡性血液病的臨床研究.pdf

1、目的:
　　異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)是目前根治惡性血液病的唯一方法。然而部分難治耐藥的惡性血液病患者始終無(wú)法在移植前達(dá)到緩解,而且高?；颊咭浦埠髲?fù)發(fā)率居高不下,因此有必要設(shè)計(jì)有效安全的預(yù)處理方案以提高移植后緩解率,降低移植相關(guān)死亡,提高患者無(wú)病生存率。有效的預(yù)處理方案一方面能盡可能降低腫瘤負(fù)荷,殺滅體內(nèi)殘留的惡

2、性腫瘤細(xì)胞,達(dá)到免疫抑制的目的,保證植入;另一方面不增加預(yù)處理的毒性。表觀遺傳學(xué)修飾藥物地西他濱(decitabine,DAC)對(duì)多種惡性血液病等均有明顯療效,目前已廣泛應(yīng)用于骨髓增生異常綜合癥(myelodysplasia syndrome,MDS),并嘗試用于復(fù)發(fā)難治急性髓細(xì)胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)。由于DAC不僅能夠上調(diào)白血病細(xì)胞表面腫瘤相關(guān)抗原,增強(qiáng)移植物抗腫瘤效應(yīng),而且還能通過(guò)調(diào)節(jié)性

3、T細(xì)胞(regulatory t cells,Treg)降低移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的發(fā)生。本研究通過(guò)采用含DAC的預(yù)處理方案進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植治療髓系腫瘤,分析含DAC預(yù)處理方案的安全性、有效性,進(jìn)一步探索其在惡性血液病中的作用,拓展適應(yīng)證。
　　方法:
　　選擇2012年5月1日至2014年2月28日在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科治療的21例惡性血液病患者,男15

4、例,女6例,中位年齡41歲(9-55歲)。其中AML17例(11例為難治復(fù)發(fā)AML);MDS3例,雜合細(xì)胞白血(hybird acute leukemia, HAL)1例,均為高危組;所有患者中伴有染色體復(fù)雜異?；?號(hào)染色體異?；虬橛蠨NMT3A突變的患者10例(47.6％)。在allo-HSCT前給予含DAC的預(yù)處理方案化療,觀察預(yù)處理毒性,造血重建,供體細(xì)胞嵌合,移植相關(guān)并發(fā)癥,術(shù)后復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期生存情況。
　　結(jié)果:
　　

5、移植后20例患者獲得完全緩解(complete remission,CR)及造血重建,1例患者+20天復(fù)查骨髓象復(fù)發(fā),+27天死亡。粒系造血重建中位時(shí)間12(10-22)天,巨核系造血重建中位時(shí)間14.5(12-35)天,供體細(xì)胞達(dá)完全嵌合(STR>95％)中位時(shí)間為18(13-62)天。5例復(fù)發(fā),其中4例因復(fù)發(fā)死亡,1例經(jīng)供者淋巴細(xì)胞輸注(donor lymphocyte infusion,DLI)后疾病再次緩解。1例CR患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)

6、院因消化道大出血死亡;1例CR患者因精神疾病自殺死亡;其余14例CR患者無(wú)病生存。預(yù)計(jì)2年總體生存(overall survival,OS)率63.3％,預(yù)計(jì)2年無(wú)病生存(disease free survival, DFS)率55.3％,累積復(fù)發(fā)率38.7％,非移植相關(guān)死亡(non-transplant related mortality, NRM)率9.5％,移植相關(guān)死亡(transplantation related mortal

7、ity,TRM)率4.8％。進(jìn)一步對(duì)本研究中所有具有DNMT3A突變或7號(hào)染色體異常的患者(共10例,有2例為染色體復(fù)雜異常)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),預(yù)計(jì)2年OS56.3％,預(yù)計(jì)2年DFS57.1％;預(yù)處理相關(guān)非血液學(xué)毒性除1例消化道大出血評(píng)判為III級(jí)外,其余毒性反應(yīng)均為I-II級(jí)。移植后急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease,aGVHD)累積發(fā)生率28.6％,其中I-II級(jí)aGVHD累積發(fā)生率14.3％

8、,III級(jí)aGVHD累積發(fā)生率9.5％,IV級(jí)aGVHD累積發(fā)生率4.8％(圖2-5)。慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease,cGVHD)累積發(fā)生率44.5％,所有cGVHD患者均無(wú)病生存。
　　結(jié)論:
　　1.allo-HSCT是治療復(fù)發(fā)難治AML和高危MDS的有效手段。在allo-HSCT前使用含有DAC的預(yù)處理方案是可行的,患者耐受良好,TRM僅4.8％,NRM僅9.5

9、％。
　　2.應(yīng)用含 DAC預(yù)處理方案的allo-HSCT,95.2％患者達(dá)到 CR,并獲得完全植入,造血重建迅速,尤其是巨核系,可能與DAC能夠促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟,加快血小板釋放的作用相關(guān);移植后累積復(fù)發(fā)率38.7％,預(yù)計(jì)2年DFS達(dá)55.3％, aGVHD累積發(fā)生率28.6％,I-II級(jí)、III級(jí)、IV級(jí)aGVHD累積發(fā)生率分別為14.3％、9.5％和4.8％。該方案可能減少aGVHD發(fā)生率。
　　3.對(duì)染色體復(fù)雜異常、7