一些含氮雜環(huán)羧酸-Ru配合物的合成、結(jié)構(gòu)、與CT-DNA的作用及抗腫瘤性質(zhì)研究.pdf

1、近年來(lái),人們發(fā)現(xiàn)釕配合物與鉑類抗癌藥物相比,具有高效、低毒、少副作用等特點(diǎn),因此研究釕配合物的合成、結(jié)構(gòu),與DNA的相互作用和抗癌活性成為金屬有機(jī)和藥學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。本論文從金屬配合物的發(fā)展、應(yīng)用出發(fā),對(duì)金屬配合物做為抗癌藥物的作用機(jī)制、研究近況做了簡(jiǎn)要分析,著重對(duì)釕金屬配合物的抗癌機(jī)制與順鉑的抗癌機(jī)制做了比較。并且,對(duì)目前常用的一些抗癌藥物性能的體外研究方法做了詳細(xì)的綜述,表明了開(kāi)展本課題的意義和研究的具體內(nèi)容。
　　本論文以R

2、u(PPh3)3Cl2和含N雜環(huán)羧酸為起始物,設(shè)計(jì)一系列合理的合成路線、通過(guò)分離、提純等手段,分別用溶液法和溶劑熱法合成出了四個(gè)Ru配合物:[Ru(PPh3)2(C5H4O2N2)(CO)H](1)、[Ru(PPh3)2(CO)2Cl2](2)[Ru(PPh3)2(C14H4O8N2)Na6](3)、[Ru(PPh3)2(C6H5NO2S)Cl2](4),其中配合物1的結(jié)構(gòu)與已經(jīng)報(bào)道的另一配合物一致,但晶胞參數(shù)不同;同時(shí),用溶劑熱法,意

3、外得到一個(gè)與文獻(xiàn)報(bào)道不同方法合成出的已知配合物2。通過(guò)紅外、元素分析、質(zhì)譜及核磁共振等技術(shù),對(duì)4個(gè)合成的含氮雜環(huán)羧酸-Ru配合物的性質(zhì)進(jìn)行表征,并結(jié)合X-射線單晶衍射技術(shù)對(duì)配合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究。研究表明,配合物1、2、3中的Ru原子中心都是六配位,形成扭曲的八面體結(jié)構(gòu)。
　　與此同時(shí),本論文結(jié)合紫外光譜、穩(wěn)態(tài)熒光光譜及競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的熒光光譜研究配合物1、2、3、4與CT-DNA的作用方式研究。在所有的電子吸收光譜實(shí)驗(yàn)中,通過(guò)改變配

4、合物或DNA濃度,均出現(xiàn)了紅移和增色效應(yīng),說(shuō)明了這四種配合物均與DNA發(fā)生了作用,導(dǎo)致了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的破壞,同時(shí)研究還表明了配合物1、3與DNA的作用比2、4復(fù)雜。
　　配合物與DNA的穩(wěn)態(tài)熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:四種配合物自身都能發(fā)出較強(qiáng)的熒光,隨著DNA的加入,配合物1的熒光強(qiáng)度增率為3.416,明顯大于配合物3(2.439)和配合物4(2.351)的增率,更明顯大于配合物2(1.404)的增率。結(jié)果說(shuō)明四種配合物與DNA均以嵌

5、插的方式發(fā)生了結(jié)合,且與DNA的結(jié)合作用強(qiáng)度順序是:1>3>4>2。競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過(guò)Stern-Volme方程計(jì)算,得出四種配合物的熒光淬滅常數(shù)K分別為1.1×103 L·mol-1、1.0×103 L·mol-1、1.3×103 L·mol-1和1.1×103 L·mol-1。總體來(lái)說(shuō)與EB和DNA作用的競(jìng)爭(zhēng)性相類似,配合物3的猝滅系數(shù)比其它三種配合物要大,說(shuō)明它與DNA的插入結(jié)合方式相對(duì)要強(qiáng)。與文獻(xiàn)報(bào)道的其它Ru配合物的猝滅常

6、數(shù)K通常在2-7×103 L·mol-1之間相比,說(shuō)明這四種配合物與DNA的嵌插結(jié)合方式和其它文獻(xiàn)報(bào)道的釕配合物與DNA作用相比還是比較弱的。
　　四種配合物均可與DNA發(fā)生了作用,但是作用方式和強(qiáng)度的差異,導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)變化的方式和程度也不同,四種配合物與DNA的作用方式可能同時(shí)伴有插入作用、溝面結(jié)合或靜電作用。配合物4可能還引起了使DNA構(gòu)象發(fā)生了改變。
　　本論文還針對(duì)配合物1、2、3開(kāi)展了體外抗腫瘤研究。通過(guò)對(duì)

7、SGC胃癌細(xì)胞、A549肺癌細(xì)胞、MCF-7乳腺癌細(xì)胞三種癌細(xì)胞的抑制作用研究,表明配合物1在5μmol/L濃度時(shí),對(duì)MCF-7乳腺癌細(xì)胞有最好的抑制效果,抑制率為28.37％;配合物2在20μmol/L濃度時(shí),對(duì)MCF-7乳腺癌細(xì)胞有最好的抑制效果,抑制率為9.57%;配合物3低濃度時(shí)對(duì)3種癌細(xì)胞呈現(xiàn)出較好的抑制作用,在5μmol/L濃度時(shí),對(duì)SGC胃癌細(xì)胞有最大抑制率50.21%,對(duì)A549肺癌細(xì)胞有最大抑制率28.7%,在20μm