小鼠中腦腹側(cè)多巴胺能神經(jīng)元基因表達(dá)和對氧化應(yīng)激損傷的性別差異.pdf

1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生畢業(yè)論文1小鼠中腦腹側(cè)多巴胺能神經(jīng)元基因表達(dá)和對氧化應(yīng)激損傷的性別差異小鼠中腦腹側(cè)多巴胺能神經(jīng)元基因表達(dá)和對氧化應(yīng)激損傷的性別差異緒論緒論帕金森?。╬arkinsondiseasePD）是一種以進(jìn)行性的中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失為特點(diǎn)的神經(jīng)退行性疾病，其主要臨床癥狀是靜止性震顫，運(yùn)動遲緩，肌張力增高以及姿勢步態(tài)上的變化。臨床上將PD分為家族型和散發(fā)型兩類，前者約占5%，后者占絕大多數(shù)，PD在我國總體人群發(fā)病率

2、約為12.110萬，年齡大于65歲的老齡人群中患病率高達(dá)2.06%，而年齡大于85歲人群患病率達(dá)45%13。PD的發(fā)病原因尚未完全清楚，目前認(rèn)為其發(fā)病是由遺傳因素和外界環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的4。與家族性PD相關(guān)基因（如Parkin、αsynuclein、DJ1、PINL1、LRRK2等）357的相繼發(fā)現(xiàn)支持了遺傳因素在PD中的作用；流學(xué)病學(xué)研究表明，一些環(huán)境因素（如接觸井水、殺蟲劑、工業(yè)化工物質(zhì)、有機(jī)溶劑）與PD的發(fā)生有關(guān)8。體外細(xì)胞培

3、養(yǎng)和動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，魚藤酮、1甲基4苯基1236四氫吡啶（MPTP）、6羥多巴等毒素均會損傷中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元910，支持了外界環(huán)境毒素暴露對PD發(fā)生發(fā)展的作用。絕大多數(shù)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，PD存在著性別差異現(xiàn)象（圖1），男性的發(fā)病率高于女性，兩者發(fā)病率比在1.363.7:111。另外，PD在神經(jīng)病理、發(fā)病過程、臨床表現(xiàn)以及對藥物治療的反應(yīng)上也存在著一定的性別差異。通常男性患者的運(yùn)動障礙更為顯著，而女性患者則更多伴有抑郁焦慮等12

4、。在藥物代謝上，女性患者對左旋多巴有更高的生物利用率13。女性患者對腦深部電刺激治療后生活質(zhì)量的改善較男性明顯14。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生畢業(yè)論文3激素對兩種性別的多巴胺能神經(jīng)元均具有保護(hù)作用2122。也有研究認(rèn)為，性激素并非是導(dǎo)致PD性別差異的唯一因素，兩性間本身固有遺傳上的差異比如基因表達(dá)方式和性染色體的不同也在其中起著作用。男性的性染色體是由一條來源于母親的X染色體和另一條來源于父親的Y染色體組成，而女性則由兩條分別來源于母

5、親和父親的X染色體組成。通常情況下，女性染色體中兩條X染色體會隨機(jī)性地失活一條，但即使在失活的那條染色體上也會有部分基因逃脫這種失活（圖2），這樣女性染色體中就出現(xiàn)了一條未失活和一條失活的X染色體，其中失活的X染色體上也會有部分基因因?yàn)樘用撌Щ疃^續(xù)表達(dá)，而在男性中則有一條Y染色體和X染色體。這就不可避免地導(dǎo)致男女在一些基因的表達(dá)上會出現(xiàn)性別差異。Penaloza等23報(bào)道，取自不同性別小鼠的細(xì)胞，在去除性激素的影響后其對外界毒性物質(zhì)的

6、刺激反應(yīng)顯示出一定的差異。CantutiCastelvetri等24發(fā)現(xiàn)中腦多巴胺能神經(jīng)元中與PD相關(guān)基因的表達(dá)水平在男性和女性病人中存在顯著的差異，提示性別對多巴胺能神經(jīng)元的基因表達(dá)具有重要的作用。Milsted等25報(bào)道Y染色體上的雄性性別決定基因（SRY）對TH具有上調(diào)功能。Dewing等26報(bào)道SRY對中腦腹側(cè)多巴胺能神經(jīng)元具有直接的調(diào)控作用，并且參與了對運(yùn)動行為的調(diào)節(jié)。Chen等27報(bào)道，X染色體的數(shù)目對成年小鼠紋狀體中相關(guān)基