藥物美替拉酮的合成與定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、高血壓是嚴(yán)重威脅人民生命和健康的一類常見病和多發(fā)病。盡管科學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，但高血壓的發(fā)生仍然有上升的趨勢。高血壓的藥物治療發(fā)展很快，各國對抗高血壓藥物的開發(fā)均予以了高度重視和大量投資。作為最常用的抗高血壓藥物，利尿藥不僅可單獨(dú)對輕、中度高血壓有良好的治療效果，而且可和其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療重度高血壓，同時對于高血壓引起的許多并發(fā)癥還有一定的抑制效果。庫欣綜合癥是一種皮質(zhì)醇增多癥，作為高血壓并發(fā)癥中的一種，同時也會導(dǎo)致部分患者抑郁癥的

2、發(fā)生，也越來越受到人們的重視。
　　美替拉酮(Metyrapone)，IUPAC命名2-methyl-1,2-dipyridin-3-yl-propan-1-one，屬于利尿藥物的一種，常用于與其他藥物配合治療高血壓，同時也是庫欣綜合癥的診斷試劑與治療藥物。由于無美替拉酮的合成專利及文獻(xiàn)報道，本論文根據(jù)實(shí)驗室自身條件，對美替拉酮的合成進(jìn)行了嘗試性研究。本學(xué)位論文的研究內(nèi)容主要由以下兩部分構(gòu)成：(1)藥物美替拉酮的合成；(2)藥物美

3、替拉酮及其結(jié)構(gòu)類似化合物的定量構(gòu)效相關(guān)(QSAR)研究。
　　臨床研究表明，美替拉酮單藥對高血壓有輕度療效，作為弱效利尿藥，一般與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用；美替拉酮也是診斷、治療庫欣綜合癥的主要藥物和治療因庫欣綜合癥引起的抑郁癥的主要藥物。本論文在其相似化合物合成專利文獻(xiàn)、有機(jī)化學(xué)理論的基礎(chǔ)上對美替拉酮的合成方法進(jìn)行了探索，以煙酸為起始原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)、克萊森縮合反應(yīng)、頻哪醇的合成與重排共6步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率在20％左右

4、，具有一定的參考價值。
　　定量構(gòu)效相關(guān)(QSAR)，是一個重要的現(xiàn)代藥學(xué)與化學(xué)基礎(chǔ)理論研究與開發(fā)應(yīng)用領(lǐng)域，其核心內(nèi)容是考察和分析基本分子結(jié)構(gòu)特征與物化性質(zhì)或生物活性之間的定量相關(guān)關(guān)系。本文利用實(shí)驗室提出的一種全新的3D分子結(jié)構(gòu)描述——三維原子場全息作用矢量(3D-HoVAIF)對52個美替拉酮結(jié)構(gòu)類似化合物進(jìn)行了QSAR研究；結(jié)合逐步回歸(SMR)、多元線性回歸(MLR)、偏最小二乘法(PLS)等變量篩選、建模方法，對系列美替拉

5、酮結(jié)構(gòu)類似化合物及其溶解性作了定量構(gòu)效關(guān)系研究，取得了優(yōu)于文獻(xiàn)的結(jié)果。
　　本文開展的QSAR工作主要有以下幾個方面：利用三維原子場全息作用矢量對52個美替拉酮結(jié)構(gòu)類似藥物進(jìn)行了3D-QSAR研究，結(jié)果表明靜電、立體、疏水三種相互作用對該組化合物的活性均有影響，且芳香環(huán)和羰基結(jié)構(gòu)對其溶解性有較大作用；QSAR偏最小二乘模型取得了比文獻(xiàn)報道復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2=0.735)更好的結(jié)果，其復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2)0.810，同時其q2值為0.6