喹啉環(huán)取代喜樹堿的定量構效關系研究.pdf

1、喜樹堿（Camptothecin, CPT）是從中國本土生植物喜樹中提取出來的一種獨特的五環(huán)喹啉生物堿，在抗癌藥物發(fā)展中是卓越的先導化合物之一，具有優(yōu)良的抗癌活性。1985年，Hsiang等人發(fā)現(xiàn)CPT的主要靶點是DNA拓撲異構酶Ⅰ(topoⅠ)，隨后，人們也證實CPT能與topoⅠ-DNA復合物進行可逆結合，形成CPT-topoⅠ-DNA三元復合物，并且能穩(wěn)定此復合物，從而使DNA的進行性解旋終止，最終使癌細胞死亡。如今，已用于臨床治

2、療卵巢和小細胞肺癌的拓撲替康(topotecan)和治療結腸癌的伊立替康(irinotecan)就是以喜樹堿為先導化合物發(fā)展而來的衍生物，并且也已獲得美國食品管理部門的正式批準。20S構型的喜樹堿衍生物的抗癌活性較高，但目前從電子結構水平對其進行構效關系的研究還比較少。因此，定量分析此類化合物的構效關系，不僅有利于將來設計、合成新型的高效抗癌喜樹堿衍生物，而且也有益于驗證和完善已有的作用機理。
　　本文的主要工作和結論如下:

3、>　　1.通過量子化學密度泛函理論(DFT)中的B3LYP方法，采用6-31G(d，p)基組對30個7-甲基亞氨基氧類喜樹堿衍生物和11個7，10-位取代喜樹堿衍生物的分子構型均進行了結構優(yōu)化和頻率分析，確定了優(yōu)勢構象;在6-311G(d，p)及6-311+G(d，p)基組水平上，分別計算了各自優(yōu)勢構型的單點能，得到的參數(shù)主要有最高占據(jù)分子軌道(HOMO)能量、最低空分子軌道(LUMO)能量、分子的偶極距、極化率及原子的凈電荷等。

4、>　　通過ChemOffice8.0軟件計算了兩個系列化合物的其他描述符，如基于距離的拓撲學參數(shù)——Wiener(logW)和Balaban(logB)等。
　　2.利用計算的所有描述符，采用探索法和逐步回歸法，對30個7-甲基亞氨基氧類喜樹堿衍生物分別進行了定量結構-活性關系(QSAR)研究，所得到的模型如下:類喜樹堿衍生物分別進行了定量結構一活性關系(QSAR)研究。
　　結果表明:逐步回歸所建的模型較好，且其交互檢驗相

5、關系數(shù)遠遠大于0.5，體現(xiàn)了此模型具有較好的穩(wěn)定性和較強的預測能力:從第二個模型中亦可以看出，分子極化率α、E環(huán)20-位碳原子、24-位氧原子的凈電荷以及喹啉環(huán)6-位、13-位碳原子的凈電荷是影響此類藥物活性的主要因素。
　　3.采用逐步回歸方法，對11個7，10-位取代喜樹堿衍生物進行了QSAR建模分析。
　　模型體現(xiàn)了良好的穩(wěn)定性和較強的預測能力;也表明了logB、△ELH、Q13是影響此類藥物活性的主要因素。