抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、自1940年青霉素正式用于臨床以來，抗生素的耐受性問題已成為人們關(guān)注的問題，開發(fā)合成新型的抗生素是解決這一難題的重要途徑。本文對(duì)抗菌肽，β-內(nèi)酰胺類中的頭孢菌素類以及磺胺類抗菌藥物分子分別進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究，并設(shè)計(jì)了理論上活性更高的分子，對(duì)于將來進(jìn)行相關(guān)抗菌藥物的研發(fā)具有理論指導(dǎo)意義。
　　主要的研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下：
　　①抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究：結(jié)構(gòu)表征是肽定量構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。我們以12殘基抗菌肽為研究對(duì)象，對(duì)

2、比評(píng)價(jià)了FASGAI、NNAAIndex、ST-scale、ISA-ECI、z-scales、MS-WHIM、SZOTT、T-scale、VHSE和VSTV等10種肽結(jié)構(gòu)表征方法的表征能力。將多肽進(jìn)行結(jié)構(gòu)的表征，基于遺傳算法選擇變量，利用偏最小二乘方法建立了抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系QSAR模型。結(jié)果表明，F(xiàn)ASGAI-based的模型具有最佳的擬合能力與預(yù)測(cè)能力，模型的主成分?jǐn)?shù)、決定系數(shù)R2、均方根誤差RMSE、交互驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Q2cv和外

3、部驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Q2ext分別為2、0.805、0.119、0.633和0.658?；跀M合和預(yù)測(cè)能力最佳的FASGAI-based模型進(jìn)行分析，抗菌肽的第6殘基和第11殘基的疏水性與抗菌活性呈顯著的負(fù)相關(guān)，第5位點(diǎn)氨基酸的體積、第6位點(diǎn)氨基酸的靜電性第7位點(diǎn)氨基酸的疏水性、第8位點(diǎn)氨基酸的體積、第12位點(diǎn)氨基酸靜電性與抗菌肽活性呈正相關(guān)，這與實(shí)驗(yàn)報(bào)道的結(jié)果一致。同時(shí)，通過I-TASSER方法預(yù)測(cè)訓(xùn)練集中活性最高的20條氨基酸的高級(jí)結(jié)構(gòu)，

4、預(yù)測(cè)的結(jié)果是抗菌肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)是中間肽鏈呈β-折疊，兩端呈卷曲。此外，利用I-TASSER預(yù)測(cè)了抗菌肽的關(guān)鍵活性位點(diǎn)，結(jié)果與QSAR模型所分析的結(jié)果一致，這類12肽的活性作用位點(diǎn)主要是6，7和8號(hào)位。
　?、讦?內(nèi)酰胺類抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究：基于14個(gè)先前已上市的頭孢菌素分子建立了TopomerCoMFA模型，模型的最佳主成分?jǐn)?shù)，R2和Q2cv分別為2，0.792和0.607。TopomerCoMFA的模型結(jié)果表明，在C-3側(cè)

5、鏈位置上引入負(fù)電荷體積較大的分子片段與核心骨架結(jié)構(gòu)相連將使抗菌分子的活性更強(qiáng)，在距離核心骨架基團(tuán)較遠(yuǎn)的區(qū)域應(yīng)引入正電荷分子片段。對(duì)于C-7側(cè)鏈而言，應(yīng)該在距離核心結(jié)構(gòu)較近的區(qū)域引入小體積負(fù)電荷分子片段，在距離核心骨架較遠(yuǎn)的區(qū)域應(yīng)引入體積大的正電荷分子片段。
　　此外，又建立23個(gè)頭孢菌素抗菌分子的3D-QSAR模型，模型的最佳主成分?jǐn)?shù)、R2、Q2cv與外部預(yù)測(cè)Q2ext分別為5、0.973、0.908和0.622，進(jìn)一步利用Top

6、omerSearch進(jìn)行側(cè)鏈搜索，通過利用ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)中Drug-like化合物分別搜索R1和R2片段，最終搜索到六個(gè)較為理想的R2分子片段。經(jīng)模型預(yù)測(cè)，可以得到兩個(gè)抗菌活性較高的新分子。
　　采用分子對(duì)接技術(shù)研究數(shù)據(jù)集中活性最高的8號(hào)分子與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a的作用機(jī)制。結(jié)果表明，PBP2a的對(duì)接口袋形狀狹長(zhǎng)，8號(hào)分子的C-3側(cè)鏈體積大，所以分子側(cè)鏈末端的胍基可以與青霉素結(jié)合蛋白的袋口

7、處親水性最強(qiáng)的區(qū)域相互作用。8號(hào)分子的側(cè)鏈末端胍基與Glu602間不僅形成氫鍵，其電荷間作用也將使其與PBP2a的結(jié)合更加穩(wěn)定。所以，通過設(shè)計(jì)C-3側(cè)鏈體積大，并有正電荷的基團(tuán)的β-內(nèi)酰胺抗菌分子將會(huì)對(duì)MRSA有很好的抗菌作用。
　　③磺胺類抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究：利用TopomerCoMFA建立了20個(gè)磺胺類分子的3D-QSAR模型，對(duì)其中的5個(gè)分子的測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)來評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)能力。得模型的主成分?jǐn)?shù)n、決定系數(shù)R2、交互

8、驗(yàn)證系數(shù)Q2cv與測(cè)試集活性的預(yù)測(cè)的Q2pred分別為4、0.793、0.872與0.690。結(jié)果表明，模型具有較好的擬合和預(yù)測(cè)能力。從磺胺分子的TopomerCoMFA模型來看，其結(jié)果表明R1基團(tuán)在距離核心基團(tuán)體積大的負(fù)電荷的分子片段將使抗菌分子的活性有明顯地提高，R1的取代基苯環(huán)5號(hào)位上若是引入體積小的正電荷分子片段，則同樣能使磺胺分子的抗菌能力加強(qiáng)。對(duì)于側(cè)鏈R2來講，引入體積較大的分子則將使磺胺分子的抗菌活性提高，并應(yīng)在R2取代基