抗腫瘤藥物的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、癌癥是嚴(yán)重威脅人民生命和健康的一類常見病和多發(fā)病。盡管科學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，但癌癥的發(fā)生仍有上升趨勢。腫瘤的化學(xué)治療藥物發(fā)展很快，各國均對抗腫瘤藥物的開發(fā)予以高度重視和大量投資。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)作為藥物設(shè)計研究中的一個重要計算方法和常用手段，在新藥的開發(fā)和研制過程中占據(jù)了重要位置。近半個世紀(jì)以來，QSAR研究對有機(jī)合成化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物設(shè)計的發(fā)展起了巨大的推動作用，已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個強(qiáng)有力工具。

2、 本文在實驗室已有的良好基礎(chǔ)上，應(yīng)用和發(fā)展了基于分子二維結(jié)構(gòu)信息的系列分子電性距離矢量(MEDV)和基于分子三維結(jié)構(gòu)信息的三維原子場全息作用矢量(3D-HoVAIF)。結(jié)合逐步回歸(SMR)、遺傳算法、多元線性回歸(MLR)、偏最小二乘法(PLS)、誤差反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(BPANN)、支持向量機(jī)(SVM)等變量篩選方法和QSAR建模技術(shù)，對系列抗腫瘤藥物及其活性作了定量構(gòu)效關(guān)系研究，多數(shù)體系取得了與文獻(xiàn)相近或者更優(yōu)的結(jié)果。本文開

3、展的工作主要有以下幾個方面： (1) 利用三維原子場全息作用矢量對苯并[a]吩嗪類衍生物進(jìn)行QSAR研究，結(jié)果表明靜電、立體、疏水三種相互作用對該組化合物的活性均有影響，并設(shè)計了4個新的苯并[a]吩嗪類衍生物，經(jīng)活性預(yù)測表明它們都具有較高的活性；QSAR模型復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2)以及交互校驗的復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2CV)分別為0.854、0.601，取得了較好的結(jié)果。對二芳基磺酰脲衍生物的研究得到一個包含12變量的QSAR模型，模型用4個

4、主成分，累計解釋了Y變量92.4％的方差，交互校驗累計解釋了Y變量76.3％的方差，研究認(rèn)為，適當(dāng)調(diào)整sp2雜化的氧原子、硫原子的取代位置和數(shù)量，可以提高化合物的活性。 (2) 對喹諾酮衍生物進(jìn)行QSAR研究后得到一個5變量PLS模型，模型用4個主成分，分別解釋了Y變量83.9％、8.1％、2.8％、1.2％的方差，累計解釋了96.0％的方差，交互校驗累計解釋了Y變量90.1％的方差。研究表明，取代基中sp3雜化的氧原子與喹諾酮

5、上的羰基氧間的立體作用對活性的影響顯著。對57個芳基異喹啉類衍生物建立了QSAR模型，模型擬合復(fù)相關(guān)系數(shù)R2以及交互校驗復(fù)相關(guān)系數(shù)R2CV分別為：0.876，0.762，結(jié)果良好。 (3) 在對喹啉二酮衍生物的研究中發(fā)現(xiàn)疏水作用對該組化合物的影響顯著，得到的4變量模型用2個主成分，包含了原始X變量77.3％的信息，累計解釋了Y變量95.6％的方差，交互校驗累計解釋了Y變量91.9％的方差。選取了一組大環(huán)席夫堿及其相應(yīng)的10組抗腫

6、瘤活性數(shù)據(jù)建立QSAR模型，研究表明，該組化合物對10組抗腫瘤細(xì)胞株的作用方式有相似之處，總體上看，立體作用和電性作用對該組化合物的活性影響顯著，設(shè)計了一個新的化合物，預(yù)測結(jié)果表明該化合物具有良好的抗腫瘤活性。 (4) 對8組喜樹堿衍生物進(jìn)行了QSAR研究，包括7位取代、7, 10位取代、9, 10, 11位取代、7, 9, 10, 11位取代喜樹堿衍生物以及喜樹堿鏈烷酯類衍生物。研究表明三維原子場作用矢量是一類優(yōu)秀的矢量描述子

7、，可以較好地表征比較復(fù)雜的喜樹堿分子結(jié)構(gòu)；在結(jié)構(gòu)優(yōu)化時發(fā)現(xiàn)，對于喜樹堿的優(yōu)勢構(gòu)象，其結(jié)構(gòu)中的A、B、C、D四環(huán)基本都處于同一平面，各環(huán)間二面角非常小，四個環(huán)實際上形成了一個共軛平面的結(jié)構(gòu)；而E環(huán)與則與四環(huán)形成的平面成一定的角度，形成這樣結(jié)構(gòu)的原因是E環(huán)上的20號及17號碳原子為sp3雜化，無法與其它四環(huán)形成平面結(jié)構(gòu)；研究也發(fā)現(xiàn)，靜電、立體、疏水三類作用對各組喜樹堿模型都存在或多或少的影響，表明喜樹堿與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作用受到多種因素的

8、加合影響，作用方式比較復(fù)雜。對8組喜樹堿衍生物的QSAR建模都取得了較好的結(jié)果。 (5)對抗腫瘤藥物三氮烯衍生物的致突變活性作了QSAR研究，發(fā)現(xiàn)20號樣本為模型的特異點(diǎn)，分析認(rèn)為20號樣本的特異情況，可能是由于不同實驗室測定造成的?？紤]到MEHV中無疏水參數(shù)，將文獻(xiàn)的疏水參數(shù)引入MEHV后，得到一個更優(yōu)的模型，同時發(fā)現(xiàn)，疏水作用對該組化合物的活性影響最大。模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)和交互校驗的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為R2=0.911和R2CV=

9、0.840，得到了優(yōu)良的結(jié)果。另外對羥基呋喃酮、芳香胺衍生物的致突變活性進(jìn)行了研究，兩組數(shù)據(jù)的QSAR模型結(jié)果如下：R2=0.906，R2CV=0.830；R2=0.929，R2CV=0.880，模型質(zhì)量優(yōu)良。 (6) 選取了一組芐脒類衍生物進(jìn)行定量構(gòu)效研究，結(jié)合最近QSAR建模技術(shù)和模型驗證方法的發(fā)展，采用嚴(yán)格的分組方法，將樣本分為53個訓(xùn)練集和52測試集，通過逐步回歸、偏最小二乘法、誤差反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)對該組樣本