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文檔簡介
1、培美曲塞(Pemetrexed),商品名Alimta,化學(xué)名N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-4-氧代-7-氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5基-)乙基]苯甲酰基)-L-谷氨酸二鈉,是多靶點作用于葉酸依賴途徑的抗腫瘤新藥。由于美國專利合成與提純方法過于復(fù)雜且產(chǎn)率較低,本學(xué)位論文對培美曲塞的合成及精制嘗試了多種改進方法,簡化了反應(yīng)條件與提純方法并提高了產(chǎn)率。在此基礎(chǔ)上,本論文對培美曲塞的活性與核磁共振譜進行了模擬與預(yù)測,均取得了良好的
2、效果,對培美曲塞的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與核磁共振譜的研究提供了一些參考。因此本論文的研究內(nèi)容主要由以下三部分構(gòu)成:(1)抗癌藥物培美曲塞的合成與分析;(2)抗癌藥物與抗艾滋病藥物的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究;(3)培美曲塞與嘌呤類化合物13C與15N NMR化學(xué)位移的定量構(gòu)譜關(guān)系(QSSR)研究。 培美曲塞屬細胞周期特異性抗代謝藥物。臨床研究表明,其單藥對多種腫瘤有效,其中主要是非小細胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤,其它還有頭頸部腫瘤、胃癌、膀胱
3、癌、宮頸癌以及胰腺癌等。本論文在專利文獻的基礎(chǔ)上對培美曲塞的合成方法進行了顯著的改進,以烯丙醇與4-碘代苯甲酸乙酯為起始原料,經(jīng)過Herk反應(yīng)、醛加成反應(yīng)、消去、加成、水解環(huán)合、酰胺化、水解共7步反應(yīng)得到目標產(chǎn)物,總收率達19.9%,大幅降低了生產(chǎn)成本,具有一定的經(jīng)濟效益與應(yīng)用價值。通過HPLC內(nèi)標法檢測其含量達99.7%,并對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了初步分析和歸屬確認。 定量構(gòu)效關(guān)系,是一個重要的現(xiàn)代藥學(xué)與化學(xué)基礎(chǔ)理論研究與開發(fā)應(yīng)用領(lǐng)
4、域,其核心內(nèi)容是考察和分析基本分子結(jié)構(gòu)特征與物化性質(zhì)或生物活性之間的定量相關(guān)關(guān)系。本文利用實驗室新提出的一種全新的3D分子結(jié)構(gòu)描述——三維原子場全息作用矢量(3D-HoVAIF)對培美曲塞及38個抗癌藥物與35個HETP類抗艾滋病藥物進行了QSAR研究。兩個模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2cum)、交互校驗的復(fù)相關(guān)系數(shù)(Q2cum)和模型的標準偏差(RMSEE)分別為R2cum=0.840和0.939, Q2cum=0.792和0.906, RM
5、SEE=0.769和0.433,其中對培美曲塞活性預(yù)測值為5.41與報道的5.70非常接近。這對培美曲塞結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了一種參考方法。 定量構(gòu)譜關(guān)系,是一種研究化合物分子結(jié)構(gòu)與波譜關(guān)系的統(tǒng)計方法,本文利用原子電性作用矢量(AEIV)和原子雜化狀態(tài)指數(shù)(AHSI)及γ效應(yīng)校正表征培美曲塞及嘌呤類化合物66個C微環(huán)境,51個N微環(huán)境及其自身雜化狀態(tài),應(yīng)用多元線性回歸(MLR)建立QSSP模型,兩個模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2cum)、交互校
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