Epothilones的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、Epothilones是一類新的促微管聚合類藥物,該類藥物和紫杉醇有相似的作用機(jī)制.本實(shí)驗(yàn)使用柔性對接技術(shù)和分子比較力場(comparative molecular fieldanalyses,CoMFA)方法建立了該類藥物的三維定量構(gòu)效關(guān)系模型(three-dimensionalquantitative structure-activity relationship,3D-QSAR).對接技術(shù)采用的軟件模塊是Sybyl6.92中的Fl

2、exX1.13.2,通過它來選擇epothilones分子的活性構(gòu)象并將這些活性構(gòu)象對接到微管蛋白受體結(jié)合腔中.在建立這個模型的過程中,我們也考慮和分析了對最終的CoMFA模型產(chǎn)生重要影響的幾個重要因素,包括電荷的不同定義方式和分子對比力場中網(wǎng)格空間距離的不用定義.最后,將模型映射到MOLCAD產(chǎn)生的微管蛋白受體結(jié)合腔勢能表面進(jìn)行分析. 在epothilones的CoMFA模型基礎(chǔ)上,通過分子力學(xué)和量子化學(xué)我們進(jìn)一步分析了該類藥

3、物中4個重要的活性位點(diǎn)(0(C1),0(C3),0(C7)和N(thiazole))的在不同取代基影響下的穩(wěn)定性.結(jié)果表明:影響epothilones生物活性穩(wěn)定性的主要因素包括分子表面積S或者體積V、核-核排斥能Ep、C7上0原子的電荷密度和C15側(cè)鏈上噻唑基團(tuán)上N原子的電荷密度、分子的偶極距DIPO.最后通過偏最小二乘法,將這幾個主要的影響因素和epothilones的活性信息進(jìn)行回歸,建立它們之間的定量構(gòu)效關(guān)系模型.該模型的預(yù)測結(jié)

4、果和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)系數(shù)是0.861,標(biāo)準(zhǔn)偏差是11.096,具有較好的預(yù)測能力.通過分析,分子的偶極矩DIPO和核-核排斥能Ep對分子的活性穩(wěn)定性有著顯著的影響,這表明通過改變C12和C15側(cè)鏈來改變分子的偶極矩對提高epothilones的生物活性有著重要的意義.同時,C7上的0原子和C15側(cè)鏈噻唑基團(tuán)上的N原子的負(fù)電荷的增加,對epothilones的生物活性的增大也是有利的.盡管C1和C3的0原子也是重要活性位點(diǎn),但這兩個位置對e