中藥腎衰寧分散片的劑型改革與藥效學(xué)研究.pdf

1、慢性腎功能衰竭(CRF)是多種原發(fā)和繼發(fā)性。腎臟病變持續(xù)進(jìn)展的共同結(jié)果，為臨床常見疾病，嚴(yán)重危害人類健康和生命。目前西醫(yī)對(duì)于CRF的治療主要有：降壓、利尿、糾正酸堿平衡、抗感染等對(duì)癥治療；血液、腹膜透析及腎臟移植等。但對(duì)癥治療并不能祛除CRF發(fā)病的根本原因且常因西藥副反應(yīng)大、療效不滿意或患者不能堅(jiān)持長期用藥而中止，透析治療有不同程度的副作用且不能改善腎組織病理損害，而。腎移植的腎源缺乏、排斥反應(yīng)及昂貴費(fèi)用又限制了其應(yīng)用。因此，如何有效防

2、治CRF一直是全球關(guān)注的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。CRF屬于祖國醫(yī)學(xué)中水腫、淋證、癃閉、血證和關(guān)格等范疇，中醫(yī)藥在預(yù)防和治療CRF方面不僅療效確切，同時(shí)毒副作用小，顯示出廣闊的應(yīng)用前景。但一些傳統(tǒng)中藥制劑攜帶、服用不便，限制其臨床推廣應(yīng)用。腎衰寧是臨床用于治療CRF的純中藥藥物，該藥能快速有效的降低血尿素氮和肌酐，延緩CRF進(jìn)程，對(duì)于治療早中期CRF患者療效確切。但目前市售腎衰寧口服制劑，服用量大，服用不方便，限制了其應(yīng)用。因此，本課題對(duì)腎衰寧劑型進(jìn)

3、行改進(jìn)，研制腎衰寧分散片，同時(shí)開展藥物的主要藥效學(xué)研究，使藥物療效增加、服用量減少、劑型多樣化，以便在CRF臨床治療中發(fā)揮更優(yōu)的功效。具體如下： 第1章腎衰寧分散片的藥學(xué)研究 目的：在提取工藝不變的前提下將腎衰寧膠囊進(jìn)行劑型改革制成分散片這一速溶速效新劑型。 方法：(1)以不同輔料的崩解時(shí)限為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各類輔料進(jìn)行篩選，最終采用微晶纖維素(MCC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、微粉硅膠等為腎衰寧分散片輔料。 (2

4、)采用正交設(shè)計(jì)法，同樣以崩解時(shí)限為指標(biāo)，對(duì)分散片中上述輔料的用量進(jìn)行篩選。 (3)根據(jù)腎衰寧分散片輔料用量比例確定每片分散片中浸膏粉和輔料的含量及生藥量。 (4)以全粉末直接壓片法制備分散片，并測(cè)其分散均勻度。 結(jié)果：(1)腎衰寧分散片的工藝路線為：處方中十味藥材，取大黃200 g粉碎成細(xì)粉，另200 g照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國藥典2005年版一部附錄10)，用70％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)，緩緩

5、滲漉，收集滲漉液，濃縮成稠膏(相對(duì)密度1.10，80℃)；其余太子參等九味，加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量(1:1)。加乙醇使含醇量為60％，充分?jǐn)嚢瑁o置72小時(shí)，濾過，減壓濃縮成稠膏(相對(duì)密度1.12，80℃)，與上述大黃稠膏及粉末混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉(過100目篩)，加入微晶纖維素(MCC)(1:0.1)，交聯(lián)聚維酮(PVPP)(1:0.2)和1％微粉硅膠，充分混勻，直接壓

6、片，即得。片重0.5g/片。 (2)中藥浸膏粉和輔料經(jīng)篩選制成分散片，分散均勻度在180s內(nèi)完全崩解，分散均勻性試驗(yàn)?zāi)芡ㄟ^2號(hào)篩網(wǎng)，達(dá)到《中國藥典》(2005年版)關(guān)于分散片的要求。 結(jié)論：將腎衰寧膠囊改變劑型制成分散片篩選的處方合理，制備工藝簡(jiǎn)單、可靠，制劑表面完整光潔，色澤均勻，無雜斑。硬度適中。分散均勻性好。 第2章腎衰寧分散片治療腺嘌呤致CRF大鼠的藥效學(xué)研究 目的：觀察腎衰寧分散片對(duì)腺嘌呤致CR

7、F模型大鼠的治療作用，為其劑型改革和臨床應(yīng)用提供試驗(yàn)依據(jù)。 方法：72只SD大鼠隨機(jī)分為6組：正常對(duì)照組，模型對(duì)照組，尿毒清組、腎衰寧分散片高、中、低劑量組。后5組大鼠用0.5％腺嘌呤飼料喂養(yǎng)制作CRF模型。造模1 w后，各治療組給相應(yīng)藥物治療7 w。治療期間及治療后觀察大鼠一般狀況。末次給藥后，用10％水合氯醛腹腔麻醉大鼠，腹主動(dòng)脈穿刺采血。部分血經(jīng)EDTA抗凝后，檢測(cè)血常規(guī)；其余血，分離血清，檢測(cè)血肌酐(Scr)、尿素氮(B

8、UN)、白蛋白(ALB)、鉀(K<'+>)、鈉(Na<'+>)、鈣(Ca<'2+>)、磷(P)、一氧化氮(NO)、總一氧化氮合成酶(T-NOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)、結(jié)構(gòu)型一氧化氮合成酶(cNOS)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)、Cu/Zn超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)、丙二醛(MDA)水平。取大鼠腎臟，觀察大鼠腎臟大小，計(jì)算腎重、相對(duì)腎重；剪取約100mg左腎組織，勻漿，檢測(cè)腎組織NO、T-NOS、iNOS、cNO

9、S、T-SOD、CuZn-SOD和MDA水平；取右腎組織，HE染色后，光鏡下觀察大鼠腎臟組織病理變化。 結(jié)果：與正常大鼠比較，模型組大鼠一般狀況差，體重減少，血BUN、Scr水平升高，血ALB水平降低，血K<'+>、Na<'+>、P水平升高，血Ca<'2+>水平降低，血RBC、HGB和HCT水平降低；血清和腎臟組織NO、T-NOS、cNOS、T-SOD、Cu/Zn-SOD水平降低，iNOS和MDA水平升高；腎重和相對(duì)腎重增加，腎

10、組織出現(xiàn)病理損害。腎衰寧分散片治療7 w后，與模型組比較，大鼠一般情況改善，體重明顯增加，血BUN、Scr水平降低，血ALB水平升高，血K<'+>、Na<'+>、P水平降低，血Ca<'2+>水平升高，血RBC、HGB和HCT水平升高；血清和腎臟NO、T-NOS、cNOS、T-SOD、Cu/Zn-SOD水平升高，iNOS和MDA水平降低；腎重和相對(duì)腎重減少，腎組織病理損害改善。尿毒清組也能顯著改善上述指標(biāo)。 結(jié)論：腎衰寧分散片具有