因?qū)幤瑢?duì)甲狀腺素誘導(dǎo)的甲亢陰虛型動(dòng)物的藥效學(xué)研究.pdf

1、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是臨床常見的內(nèi)分泌疾病。中醫(yī)理論認(rèn)為甲亢多屬癭病范疇。該病多因肝郁火伏，以致激動(dòng)肝火，或情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)而引發(fā)。其發(fā)病機(jī)理與經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳等生理功能失調(diào)及體質(zhì)因素等有一定關(guān)系，體內(nèi)陰陽(yáng)乘戾，氣滯痰凝，壅結(jié)頸前功盡棄基本病變，若遷延日久，引起血脈瘀阻則由氣、痰、瘀三者合而交結(jié)為患。本病初起多實(shí)，病久則由實(shí)轉(zhuǎn)虛，或虛實(shí)夾雜。我們根據(jù)甲亢病的病理變化是以氣為先，也就是由氣滯、痰凝、血瘀、肝火、直到陰虛，而這一病理

2、變化又涉及到肝、心、腎、脾等臟器，所以我們?cè)谥委熒蠌氖韪谓庥?、理氣化痰、活血祛瘀的同時(shí)，注重滋陰養(yǎng)血和補(bǔ)益元?dú)?，調(diào)整機(jī)體的臟腑功能，恢復(fù)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的正常功能，尤其是恢復(fù)機(jī)體的免疫功能，只有這樣才能鞏固療效，標(biāo)本兼治。 甲亢病位在頸部，臨床上呈現(xiàn)的頸腫、怕熱汗出、心悸心煩、消谷善饑、性急易怒、指舌顫動(dòng)、形體消瘦等癥狀[2]，是一個(gè)多臟腑受病、多病機(jī)并存的復(fù)雜的病理過(guò)程，中醫(yī)治療上常通過(guò)疏肝理氣、清肝瀉火、健脾化痰、滋陰降火、滋補(bǔ)

3、肝腎、寧心安神、祛痰散結(jié)、活血通絡(luò)、驅(qū)除邪毒等多種方法、多個(gè)環(huán)節(jié)，借以達(dá)到調(diào)整人體內(nèi)環(huán)境失調(diào)的病理狀態(tài)。 中藥或西藥治療甲亢等甲狀腺疾病各有優(yōu)勢(shì)，采取中西醫(yī)結(jié)合為主的綜合性治療措施，已成為近年來(lái)臨床研究的重要課題之一，從眾多的中西醫(yī)治療措施中可以看出，中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺疾病是總的趨勢(shì)，近10年來(lái)中醫(yī)藥治療甲亢有了可喜的進(jìn)展，辯證分型、治療手段靈活多樣，療效肯定，尤其在改善癥狀，調(diào)節(jié)人體免疫機(jī)制、減少西藥副作用方面顯示出較大的優(yōu)

4、勢(shì)，總結(jié)開發(fā)出了較多新的治療方劑。中醫(yī)辯證施治促進(jìn)甲狀腺功能的恢復(fù)，不僅為廣大患者所接受，而且被眾多病例證實(shí)，提高了臨床療效，方便了患者。 甲亢的臨床研究和科研實(shí)驗(yàn)，在深度和廣度上均有所進(jìn)展，今后需要結(jié)合免疫學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、基因遺傳工程學(xué)等新技術(shù)、新方法[3]，加強(qiáng)對(duì)甲亢藥物有效成分、結(jié)構(gòu)改造的研究，從中篩選出療效較佳者用于臨床治療中，以期取得較好的療效。 因?qū)幤瑸閺V州南方醫(yī)院臨床經(jīng)驗(yàn)方，對(duì)陰虛型、痰濕型、血瘀

5、型甲亢均具較好的臨床療效。本研究課題將結(jié)合藥劑學(xué)、藥理學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、核醫(yī)學(xué)、組織病理學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)等學(xué)科的研究方法和技術(shù)，通過(guò)對(duì)因?qū)幤乃幮а芯縼?lái)達(dá)到臨床安全治療甲亢的目的，同時(shí)適應(yīng)新藥審批的需要。力求通過(guò)具體的系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)純中藥因?qū)幤乃幮нM(jìn)行評(píng)價(jià)。 主要內(nèi)容： 目的： 1、以灌胃甲狀腺素混懸液的方法建立甲亢陰虛型大鼠模型，并比較不同性別大鼠造模的差異性。 2、觀察因?qū)幤瑢?duì)甲亢陰虛型大鼠/小鼠的主

6、要藥效學(xué)作用，對(duì)甲亢陰虛型大鼠/小鼠血清值：三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）和動(dòng)物外觀行為、體重、肛溫及組織臟器指數(shù)和病理變化進(jìn)行計(jì)算檢測(cè)和分析。 3、對(duì)因?qū)幤M(jìn)行毒理學(xué)研究，觀察1d內(nèi)用最大劑量混懸液灌胃給小鼠后，所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)及死亡情況，為臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)。 方法： 1、甲亢陰虛型大鼠模型的建立 取SD大鼠♀

7、♂分開，分別隨機(jī)分為4組，共8組，每組6只，第1組為生理鹽水組，第2～4組為實(shí)驗(yàn)給藥組（即甲狀腺素生理鹽水混懸液低、中、高劑量組）。除第1組ig給予等體積的生理鹽水外，其它各組分別給予濃度為2.5mg.kg-1、5mg.kg-1、10mg.kg-1的甲狀腺素生理鹽水混懸液，1次/d，連續(xù)給藥30d后處死大鼠。觀察造模后各組大鼠外觀、行為、體重、肛溫的變化，并對(duì)血清值T3、T4、FT3、FT4、TSH進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)比較♀♂大鼠造模的差異性

8、。 2、因?qū)幤瑢?duì)甲亢陰虛型動(dòng)物甲狀腺功能、外觀情況以及組織病理的影響 取SD♀大鼠/小鼠48只，按空腹體重計(jì)算給藥量，隨機(jī)分為6組，每組8只，即：生理鹽水組、甲亢模型組、甲亢靈組、因?qū)幤?、中、高劑量組。除生理鹽水組外，其余各組ig給藥1次/d10mg.kg-1/20mg.kg-1甲狀腺素混懸液，連續(xù)30d進(jìn)行甲亢陰虛型模型的制備，于造模第31dig給藥1次/d，甲亢靈組給予0.6g.kg-1/1.2g.kg-1甲亢靈片

9、混懸液，因?qū)幤汀⒅?、高劑量組分別給予0.3g.kg-1、0.6g.kg-1、1.2g.kg-1/0.6g.kg-1、1.2g.kg-1、1.8g.kg-1的因?qū)幤鞈乙?，模型?duì)照組及生理鹽水組給予等容量的生理鹽水，連續(xù)給藥治療30d后處死大鼠/小鼠，用放免法和免放法檢測(cè)各組大鼠/小鼠的血清T3、T4、FT3、FT4、TSH值，并觀察體重、肛溫及外觀行為的變化，取甲狀腺、腎上腺、肝臟組織稱量，計(jì)算臟器指數(shù)，并通過(guò)病理切片來(lái)觀察組織變化，

10、檢測(cè)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞總數(shù)。 3、急性毒性實(shí)驗(yàn) 給昆明種小鼠灌服因?qū)幤渲瞥傻淖畲鬂舛鹊幕鞈乙?，未測(cè)出LD50，故作最大給藥量測(cè)試[4]。 取昆明種小鼠♀♂各20只，按空腹體重計(jì)算給藥量，依性別體重均分2組：正常對(duì)照組和給藥組（因?qū)幤M），給藥組以將因?qū)幤渲瞥勺畲鬂舛葹?.3g.ml-1的混懸液，劑量為12g.kg-1灌胃給藥，2次/d，2次給藥間隔4h，對(duì)照組給予同容積飲用水。給藥后連續(xù)7d觀察動(dòng)物中毒癥狀的

11、各種表現(xiàn)和記錄死亡動(dòng)物數(shù)。 結(jié)果： 1、灌胃給予甲狀腺片混懸液30d后，實(shí)驗(yàn)給藥組與生理鹽水組比較，除第4組♀大鼠血清T3、T4、FT3、FT4值顯著升高（P<0.01），血清TSH值顯著降低（P<0.05）外，其余組均無(wú)顯著性差異（P>0.05），說(shuō)明第4組♀大鼠造模成功，并且♀比♂大鼠更容易制備甲亢陰虛型大鼠模型。 2、對(duì)甲亢陰虛型大鼠/小鼠治療給藥30d后，與甲亢模型組比較，甲亢靈組、因?qū)幤?、中、高劑量組

12、的血清T3、T4、FT3、FT4值及肛溫均顯著降低（P<0.05），血清TSH值、體重、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞總數(shù)顯著升高（P<0.05），說(shuō)明因?qū)幤兄委熂卓宏幪撔痛笫?小鼠的效用。 3、急性毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是測(cè)得昆明種小鼠灌服因?qū)幤?d內(nèi)最大耐受量為24g.kg-1，相當(dāng)于60kg成人日用量的400倍，實(shí)驗(yàn)小鼠7d內(nèi)全部存活，未發(fā)生不良反應(yīng)。 結(jié)論： 1、通過(guò)對(duì)大鼠各項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定，確定灌服甲狀腺片混懸液10mg.k