兒童原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥臨床分析和分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、研究背景和目的：
　　 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（Primary adrenal insufficiency）是由腎上腺本身疾病而導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足的一類較少見的內(nèi)分泌疾病。該疾病以進(jìn)行性乏力、皮膚粘膜色素加深、低滲性脫水為主要表現(xiàn)，多為成人發(fā)病，而新生兒及兒童期發(fā)病多與遺傳因素有關(guān)。劑量敏感-性反轉(zhuǎn)-腎上腺增生不良基因-1（DAX1）和類固醇生成因子-1基因（SF1）是調(diào)控腎上腺發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，報(bào)道顯示腎上腺皮

2、質(zhì)功能減退患者常存在上述基因的突變。然而國內(nèi)兒童DAX1及SF1基因的突變發(fā)生率尚不明確。本研究旨在分析兒童原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患者臨床特征，其DAX1和SF1基因突變發(fā)生率，探討基因型與臨床表型的關(guān)系。以提高臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識，并為進(jìn)一步了解其發(fā)病的分子機(jī)制提供依據(jù)。
　　 研究對象和方法：
　　 研究對象為本院兒科內(nèi)分泌近20 年診斷的兒童原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患兒25 例，均為男性，經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查已證

3、實(shí)，且除外腎上腺出血、感染、免疫、醫(yī)源性原因及類固醇代謝過程中酶缺陷等明確因素引起者。對所有患者進(jìn)行相關(guān)醫(yī)學(xué)檢查獲取臨床資料，并取得所有患者及部分患者家系的外周血標(biāo)本；提取全血基因組DNA，PCR 擴(kuò)增DAX1 基因的2 個(gè)外顯子（包括外顯子和內(nèi)含子邊界），擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行基因測序。測序結(jié)果示陰性者行SF1 基因突變（6個(gè)外顯子及邊界）篩查。
　　 結(jié)果：
　　 （1）原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患兒均有不同程度的皮膚色素沉著

4、、乏力、惡心、嘔吐及脫水等表現(xiàn)，18 例曾出現(xiàn)腎上腺危象，8例有明確相關(guān)家族史。15 例達(dá)到青春發(fā)育年齡，其中7 例有正常第二性征，8 例伴性發(fā)育不良（53.3％）。（2）DAX1 基因檢測共發(fā)現(xiàn)8種突變：1 種錯(cuò)義、6 種缺失和1 種無義突變。其中6 種：c.291delC,c.332-333delCT, c. 409G ＞ T (p.E137X), c.605delG, c.731delG 和c.838delG 系新發(fā)現(xiàn)；余為已報(bào)道

5、過的突變：2 例表兄弟為c.T785C(p.L262P），1 例為c.652-653delCA。15 例DAX1 基因篩查陰性病例中，發(fā)現(xiàn)1 例SF1 基因多態(tài)性位點(diǎn)的純合改變c.437G>C (p.G146A)。（3）
　　 本組25 例兒童原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患者中具DAX1 基因突變篩查率為40％（10/25），達(dá)青春期伴性發(fā)育不良患者突變率為62.5％（5/8），具陽性家族史者為100％（8/8）。（4）DAX1 基