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文檔簡介
1、抑郁癥是現(xiàn)今世界上最流行的精神疾病,在中國有超過2600萬人患有抑郁癥,具有高發(fā)病率及低診斷率的特點(diǎn),對(duì)當(dāng)今社會(huì)帶來了嚴(yán)重的影響。同時(shí),抑郁癥的產(chǎn)生原因復(fù)雜,遺傳和環(huán)境因素兼而有之,而且在病理上不易顯現(xiàn)出可檢測(cè)的實(shí)質(zhì)性病變特征,因此對(duì)人們研究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制造成了極大的困擾,直接影響到抗抑郁藥物的開發(fā)。因此闡明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,為抑郁癥的臨床治療提供有效的思路與方法是當(dāng)今中國乃至世界精神疾病研究領(lǐng)域亟待解決的科學(xué)問題之一。近年來負(fù)責(zé)獎(jiǎng)賞
2、及成癮機(jī)制的重要腦區(qū)——伏隔核(Nuclearaccumbens,NAc)在抑郁發(fā)病和抗抑郁藥物治療中的作用受到越來越多的關(guān)注。NAc是基底核區(qū)域的一個(gè)信息整合核團(tuán),主要接受來自中腦腹側(cè)背蓋區(qū)(ventraltegmentalarea,VTA)的多巴胺能神經(jīng)投射,參與與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路。同時(shí),抑郁癥發(fā)病假說之一的單胺類假說認(rèn)為多巴胺在抑郁癥發(fā)病及抗抑郁治療中有著不可忽視的作用,但是多巴胺對(duì)腦內(nèi)相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的影響仍不明了,因此如
3、果能夠從電生理學(xué)的角度,對(duì)NAc的神經(jīng)元放電特點(diǎn)進(jìn)行研究,并結(jié)合行為學(xué)和生化學(xué)的研究,則能夠幫助我們更加全面深入的了解腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)中的NAc神經(jīng)元活性在抑郁癥的發(fā)病過程中的作用及變化情況。另外,我們也對(duì)來自于郭熙志教授實(shí)驗(yàn)室的一種干細(xì)胞因子(stemcellfactor,SCF)及其酪氨酸激酶受體c-Kit通路功能受損的基因突變小鼠進(jìn)行了電生理學(xué)的研究。這種基因突變小鼠具有顯著的抑郁樣行為表現(xiàn),并且伴隨著學(xué)習(xí)與記憶功能的缺陷和海馬區(qū)域
4、的神經(jīng)元再生障礙。因此通過對(duì)其海馬區(qū)突觸可塑性的研究,能夠幫助我們了解這種基因突變對(duì)海馬的突觸傳遞及其可塑性的影響,從電生理學(xué)的角度解釋這種抑郁小鼠在學(xué)習(xí)與記憶方面出現(xiàn)缺陷的原因。
在本研究中,我們選取了兩種抑郁癥模型鼠WistarKyoto(WKY)大鼠和c-KitV922G/+雜合突變小鼠,在進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)驗(yàn)證抑郁樣行為的基礎(chǔ)上,1)研究幼年期WKY大鼠在抑郁發(fā)生及藥物治療過程中,多巴胺NAc的中型多棘神經(jīng)元(Medi
5、umspinyneurons,MSNs)興奮性的變化;2)研究成年c-KitV922G/+雜合突變小鼠海馬(hippocampus,HP)的CA1區(qū)及CA3區(qū)突觸傳遞及長時(shí)程增強(qiáng)(long-termpotentiation,LTP)形成的變化。通過以上檢測(cè),我們探討了NAc的MSNs放電特點(diǎn)及海馬神經(jīng)環(huán)路的信號(hào)傳導(dǎo)變化在抑郁癥發(fā)病中的作用。
主要的方法及結(jié)果:
1檢測(cè)幼年期WKY大鼠在抑郁發(fā)生及藥物治療過程中
6、,多巴胺D2類受體(dopamineD2-likereceptor)介導(dǎo)的NAcMSNs膜興奮性的變化。
(1)制作4~5周健康雄性WKY大鼠和其正常對(duì)照組Wistar大鼠的大腦冠狀切片(含有NAc),切片厚度300μm。
(2)通過可視化全細(xì)胞膜片鉗的方法,記錄并分析在給予多巴胺D2類受體激動(dòng)劑喹吡羅(quinpirole)前后,NAc中心核(core)區(qū)域的MSNs動(dòng)作電位的發(fā)放情況。在記錄過程中,始終在
7、灌流液中加入伽馬氨基丁酸A(GABAA)受體阻斷劑木防己苦毒素(picrotoxin,PTX)和興奮性谷氨酸受體阻斷劑犬尿喹啉酸(kynurenicacid)。在電流鉗模式下給予細(xì)胞膜間隔20sec、強(qiáng)度呈步進(jìn)遞增形式的電流刺激,電流強(qiáng)度范圍為0-500pA,步幅為50pA,記錄其誘發(fā)的動(dòng)作電位數(shù)量及產(chǎn)生閾值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在幼年期WKY大鼠中,多巴胺D2類受體介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)NAccore區(qū)域的MSNs膜興奮性的抑制作用缺失;
8、 (3)給予幼年期WKY大鼠持續(xù)12天的諾米芬新(nomifensine,一種多巴胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑)治療,通過一系列的行為學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)治療前的WKY大鼠在糖水偏好、開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出顯著的抑郁樣行為,而nomifensine治療后其在糖水偏好和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的抑郁樣行為顯著減少。
(4)對(duì)治療后的WKY大鼠NAccore區(qū)域的MSNs進(jìn)行電生理學(xué)檢測(cè),并與未治療組的WKY大鼠以及正常對(duì)照組W
9、istar大鼠比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在接受nomifensine治療后WKY大鼠NAccore區(qū)域的MSNs膜興奮性減弱。
2檢測(cè)成年c-KitV922G/+雜合突變小鼠在抑郁發(fā)生過程中,Mossyfiber-CA3(MF-CA3)和Schaffercollateral-commissuralfiber-CA1(Sch-CA1)通路上高頻刺激誘導(dǎo)的LTP形成情況。
(1)制作2~3月齡的健康雄性c-KitV922G/
10、+雜合突變小鼠和其野生型對(duì)照小鼠的急性海馬切片,切片厚度400μm。
(2)在場(chǎng)電位模式下給予海馬切片MF-CA3通路100Hz/lsec兩次,以及Sch-CA1通路100Hz/lsee1次的高頻刺激,觀察LTP的形成情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后灌流含有0.1μMDCGⅣ的人工腦脊液(artificialcerebrospinalfluid,ACSF),觀察突觸反應(yīng)的被抑制情況,以驗(yàn)證所記錄的通路確實(shí)為MF-CA3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)c-Kit
11、V922G/+雜合突變小鼠的MF-CA3通路的LTP形成受損,而Sch-CA1通路的LTP形成未受影響。
主要結(jié)論:
(1)Nomifensine能夠改善幼年期WKY大鼠的抑郁樣行為;
(2)多巴胺D2類受體介導(dǎo)的對(duì)MSNs興奮性的抑制的缺失可能參與幼年期WKY大鼠抑郁樣行為的發(fā)生。
(3)Nomifensine可能通過影響幼年期WKY大鼠海馬和紋狀體區(qū)域的DRD2發(fā)揮抗抑郁作用。
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