一種NMDA受體顯像劑——99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine的研究.pdf

1、精神分裂癥是一種復(fù)雜的多基因遺傳疾病,其發(fā)病機理目前尚未完全闡明,但隨著研究的深入展開,NMDA(N-methyl-D-aspartate)受體、多巴胺(dopamine,DA)受體、5-羥色胺(5-Hydyoxy tryptamine,5-HT)受體等多種受體在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中扮演著著重要的角色也被證實。腦的核顯像是臨床診斷精神分裂癥的指標(biāo)之一,是借助放射性顯像劑在分子水平上展現(xiàn)腦部的生理病理狀態(tài)。各種受體顯像劑的發(fā)展能夠為精神

2、分裂提供好的研究手段。NMDA受體顯像劑的研究一直是核醫(yī)學(xué)研究的熱點領(lǐng)域之一。但是,目前研究的放射性受體顯像劑,存在明顯的不足,如受體選擇性低和進腦量低等,制約著放射性顯像劑在臨床上的應(yīng)用。因此研究具有受體高選擇性、高進腦量、特異性腦部濃集的放射性顯像劑是進一步研究的重點。
　　 1-N-[N-[2-(S-巰基乙基)]-N-[2-[N-[2-(S-巰基乙基)氨基]乙基]氨基乙基]氨基-3,5-二甲基金剛烷(N-ethyl-N2S

3、2-Memantine)是一種新的美金剛胺衍生物,在還原劑SnF2的作用下,以配體交換法用锝標(biāo)記獲得99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine,通過標(biāo)記條件的優(yōu)化,獲得放化純(Radiochemical purity,RCP)在90％以上的99Tom-N-ethyl-N2S2-Memantine。然后進行體內(nèi)外實驗研究,初步考察標(biāo)記化合物能否成為NMDA受體良好的顯像劑。
　　 體外實驗主要是測定99Tcm-N-e

4、thyl-N2S2-Memantine的穩(wěn)定性、脂溶性、電性、血漿蛋白結(jié)合率,以及對其進行放射性受體結(jié)合實驗,分析與NMDA受體的親和力:此外研究前體N-ethyl-N2S2-Memantine與HS-HY5Y的分子作用機制,模擬化合物在機體內(nèi)與神經(jīng)細(xì)胞的作用方式。實驗結(jié)果表明室溫下放置6h后,99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine的RCP仍然高于90％,穩(wěn)定性良好;在正辛醇/水體系中的脂水分配系數(shù)lgP為1.74;在

5、pH7.4的磷酸鹽/乙醇體系中呈電中性;高中低三個濃度的血漿蛋白結(jié)合率分別為77.5％、74.1％、73.2％,不具有放射性濃度依賴性。這些表明99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine能夠透過血腦屏障進入腦內(nèi)。受體結(jié)合分析顯示,99Tcm-N-ethyl-N2S2-Mernantine與NMDA受體能夠特異性地結(jié)合,呈現(xiàn)單一飽和趨勢,其平衡解離常數(shù)Kd為584.32nmol/L,最大結(jié)合容量Bmax為267.05nmol

6、/mg,而文獻報道的美金剛胺與NMDA受體結(jié)合的平衡解離常數(shù)為700nmol/L,兩者處于相同數(shù)量級。氯胺酮和MK-801是NMDA受體的兩種親和力不同的拮抗劑,氟哌啶醇是多巴胺D2受體和σ受體的拮抗劑。利用以上三種化合物作為抑制劑,與99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine進行實驗,結(jié)果顯示氯胺酮和MK-801對99Fcm-N-ethyl-N2S2-Memantine與NMDA受體結(jié)合有不同程度的抑制作用,而氟哌啶醇則

7、沒有明顯的抑制作用。實驗顯示,99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine與NMDA受體的結(jié)合具有特異性和靶向性的特點。這進一步為99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine能夠成為NMDA受體良好顯像劑提供了證據(jù)。利用神經(jīng)瘤細(xì)胞母細(xì)胞SH-HY5Y進行的細(xì)胞塵理實驗顯示標(biāo)記前體N-ethyl-N2S2-Memantine能夠增加谷氨酸誘導(dǎo)SH-HY5Y細(xì)胞的存活率,結(jié)果表明化合物與NMDA受體的結(jié)合具有良好的靶

8、向性。
　　 體內(nèi)實驗包括組織分布、初步藥物動力學(xué)和放射自顯影實驗。小鼠體內(nèi)分布實驗顯示99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine體內(nèi)分布以肝臟、腎臟和肺最多,主要經(jīng)過肝臟、腎臟代謝,腦部有一定攝取,NMDA受體分布較多的丘腦、海馬和額葉攝取最多;血液動力學(xué)實驗顯示99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine的分布和消除符合二室模型,吸收半衰期是7.66min,組織半衰期為271.00min;腦部顯影顯