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文檔簡介
1、背景:涉及11q23的染色體異常是造血系統(tǒng)腫瘤中常見的改變,可見于40%~70%的嬰幼兒急性白血病(infant acute leukemia,IAL)。分子水平研究揭示,此異常導(dǎo)致位于11q23的混合譜系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)基因發(fā)生重排,MLL基因重排包括易位、缺失和重復(fù)。涉及MLL基因重排的白血病大多惡性程度高,對化療不敏感,緩解率低,預(yù)后惡劣,同種造血干細(xì)胞移植無助于改善預(yù)后。TRAIL(
2、腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體)屬于腫瘤壞死因子超家族,在與死亡受體結(jié)合后,可啟動凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。TRAIL被認(rèn)為可選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,而對正常細(xì)胞幾乎無細(xì)胞毒性。但11q23異常白血病對TRAIL耐藥。近年來,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑如衣霉素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究成為一大熱點,同時人們在TRAIL與離子射線、抗真菌藥、化療藥、基因毒性藥和細(xì)胞因子的聯(lián)合治療方面做了大量研究,并取得了較滿意結(jié)果,但衣霉素與TRAIL協(xié)同是否能增強11q23
3、異常白血病的敏感性,尚缺乏理論及實驗依據(jù)。
目的:評估衣霉素單獨及聯(lián)合TRAIL對11q23異常白血病細(xì)胞株凋亡的影響,并探討其聯(lián)合作用后的細(xì)胞凋亡通路,期望對兩藥的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。
方法:以t(11;19)急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株KOCL44加培養(yǎng)液為空白對照組,不同濃度的衣霉素或TRAIL單獨作用于KOCL44細(xì)胞株為陰性對照組,不同濃度的衣霉素與TRAIL聯(lián)合作用于KOCL44細(xì)胞株為實驗組,通過臺盼藍(lán)活
4、性測定觀察細(xì)胞存活率;用FITC標(biāo)記的Annexin-V/PI染色,流式細(xì)胞儀檢測早期凋亡;流式細(xì)胞儀檢測藥物細(xì)胞表面死亡受體的表達;Western blotting法檢測Bip、CHOP、caspase-3的蛋白表達水平,探討凋亡通路。
結(jié)果:衣霉素或TRAIL單獨處理KOCL44細(xì)胞株后,細(xì)胞生長未見抑制,與對照組相比P>0.05;不同濃度的衣霉素與TRAIL聯(lián)合處理,對細(xì)胞生長均有抑制作用,與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異(P<
5、0.05),以2ng/mlTM+50ng/mlTRAIL抑制最為明顯,隨著劑量增大,各組之間比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用;Annexin-V/PI檢測細(xì)胞凋亡結(jié)果與此一致。流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞表面DR4、DR5受體的表達,發(fā)現(xiàn)衣霉素或TRAIL單獨處理細(xì)胞株后,細(xì)胞表面DR4、DR5受體均未見明顯表達;衣霉素及TRAIL聯(lián)合作用后細(xì)胞表面DR4未見明顯表達,而DR5受體表達明顯增強;通過western blott
6、ing檢測caspase-3、Bip、CHOP的表達,兩藥聯(lián)合作用可見Bip、CHOP活化,并隨作用時間延長二者明顯活化;未檢測出caspase-3表達。
結(jié)論:1.衣霉素或TRAIL單獨作用時,KOCL44細(xì)胞株對其誘導(dǎo)的凋亡不敏感;衣霉素及TRAIL聯(lián)合作用時,細(xì)胞凋亡明顯。
2.兩藥聯(lián)合通過CHOP凋亡通路及Bip介導(dǎo)的UPR,上調(diào)細(xì)胞表面TRAIL死亡受體DR5的表達,從而增強KOCL44細(xì)胞株對TRAIL誘
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