鹽酸米諾環(huán)素對(duì)照品、原料藥及其制劑的質(zhì)量研究.pdf

1、本文對(duì)鹽酸米諾環(huán)素進(jìn)行了全面的質(zhì)量研究，起草了鹽酸米諾環(huán)素及其制劑(片劑、膠囊、注射劑)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并作為中國(guó)藥典2005年版的藥品標(biāo)準(zhǔn)。 研究目的：建立了鹽酸米諾環(huán)素性狀、鑒別、檢查、含量及有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法，制定了鹽酸米諾環(huán)素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；制備并標(biāo)定了鹽酸米諾環(huán)素暫行對(duì)照品；建立了鹽酸米諾環(huán)素有關(guān)物質(zhì)的LC-MS的測(cè)定方法，并對(duì)所得到的雜質(zhì)進(jìn)行了分析；考察了全國(guó)數(shù)批鹽酸米諾環(huán)素原料、片劑、膠囊及注射劑的質(zhì)量。 研究方法

2、：通過(guò)考察引濕性、溶解度、比旋度、吸收系數(shù)、熔點(diǎn)、紫外光吸收?qǐng)D譜、紅外光吸收?qǐng)D譜及晶型研究、水分、熾灼殘?jiān)?、重金屬的研究建立了性狀、鑒別、檢查標(biāo)準(zhǔn)；溶出度采用漿法，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，周期45分鐘，照分光光度法在348nm的波長(zhǎng)處測(cè)定溶出量；有機(jī)溶媒殘留量采用GC法測(cè)定甲醇，使用HP-1010色譜柱(30m×0.32mm×1μm)，檢測(cè)器為FID，進(jìn)樣量為1.0μl；采用HPLC法，使用C8柱，以0.2mol/L醋

3、酸銨-N,N二甲基甲酰胺-四氫呋喃(600：398：2，內(nèi)含0.01mol/L乙二胺四乙酸二鈉)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，流速：1.0ml/min，建立了含量及有關(guān)物質(zhì)的檢查方法；采用含量測(cè)定方法，以USP對(duì)照品為基準(zhǔn)，標(biāo)定了鹽酸米諾環(huán)素暫行對(duì)照品的含量；采用HPLC法，使用C18柱，以0.2mol/L醋酸銨-乙腈(80：20)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，建立了LC-MS的測(cè)定方法；同時(shí)采用上述研究方法，對(duì)全國(guó)部分鹽酸米諾環(huán)素

4、的生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品做了質(zhì)量考察。 研究結(jié)果：鹽酸米諾環(huán)素具有引濕性，在甲醇中溶解、在水中略溶、在乙醇中微溶、在乙醚中幾乎不溶，左旋、比旋度為-240°至-250°，吸收系數(shù)(E1％1cm)為300～320，熔點(diǎn)約為205℃，鹽酸米諾環(huán)素在223nm、250nm、274nm、348nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，且鹽酸米諾環(huán)素的紫外光、紅外光吸收?qǐng)D譜均與對(duì)照品的圖譜一致，其晶型為柱狀結(jié)晶，原料水分為7.6％、膠囊水分為6.2％至10.0％、

5、片劑水分為5.5％、注射劑水分為2.6％，熾灼殘?jiān)鼮?.08％，鹽酸米諾環(huán)素屬于四環(huán)素類抗生素，該類抗生素對(duì)很多金屬離子特別是二價(jià)金屬離子有較強(qiáng)絡(luò)合作用，因此含重金屬的量較大，但未過(guò)百萬(wàn)分之五十；溶出度測(cè)定鹽酸米諾環(huán)素在5-40ug/ml范圍內(nèi)，吸收度與濃度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，r=0.9999，膠囊平均回收率為99.26％，RSD為0.99％(n=9)，片劑回收率為99.12％，RSD為0.80％(n=9)；鹽酸米諾環(huán)素多批樣品殘留溶媒

6、的檢查結(jié)果表明：其殘留量在0.01％以內(nèi)；含量測(cè)定鹽酸米諾環(huán)素的線性范圍為0.1mg/ml～2.0mg/ml，r=0.9999，平均加樣回收率為100.5％，RSD為0.5％(n=9)，膠囊平均回收率為100.2％，RSD為0.6％(n=9)，片劑回收率為100.7％，RSD為0.8％(n=9)；有關(guān)物質(zhì)在0.05％～2.0％的濃度間有良好的線性關(guān)系，r=0.9972；采用含量測(cè)定方法，由四位標(biāo)定者共標(biāo)定了16組數(shù)據(jù)，經(jīng)用Cochran

7、法檢驗(yàn)和Dixon法檢驗(yàn)，鹽酸米諾環(huán)素暫行對(duì)照品含量均值為84.51％，在置信度為95％時(shí)，標(biāo)定結(jié)果的置信區(qū)間為84.51±1.28；采用液質(zhì)聯(lián)用方法，對(duì)鹽酸米諾環(huán)素成品原料中存在的5個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了可行性分析；按上述研究方法所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定了全國(guó)部分鹽酸米諾環(huán)素的生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品，包括：原料6批、膠囊9批、片劑3批、注射劑3批，各項(xiàng)指標(biāo)均未超標(biāo)。 研究結(jié)論：建立的性狀、鑒別、檢查項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)切實(shí)可行，符合鹽酸米諾環(huán)素特性；溶出度測(cè)定