原料藥MF的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、喹諾酮類抗菌藥是一類合成抗菌藥，具有廣譜、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。本課題采用多種分析技術(shù)對(duì)新藥MF進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，并對(duì)各項(xiàng)研究方法進(jìn)行完整地方法學(xué)驗(yàn)證，以此制定出MF的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　　首先，根據(jù)化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)確證研究的指導(dǎo)原則，對(duì)合成的MF樣品進(jìn)行了化學(xué)結(jié)構(gòu)確證。包括元素分析、紫外吸收光譜(UV)、紅外吸收光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)、核磁共振氫譜(1 H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、氫-氫相關(guān)譜(H-H CO

2、SY)、碳-氫相關(guān)譜(HSQC，HMBC)、核磁共振DEPT試驗(yàn)、差熱分析等分析，證明合成的MF化學(xué)結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物相符。
　　其次，本文對(duì)樣品進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)、含量的高效液相色譜(HPLC)的方法研究，分別對(duì)色譜柱、流動(dòng)相、流速和柱溫進(jìn)行考察，建立測(cè)定有關(guān)物質(zhì)、含量的最佳液相色譜條件:Agilent1260液相系統(tǒng);色譜柱為Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl（4.6×250mm，5μm）;流動(dòng)相為甲

3、醇∶水相（0.5mg/ml四丁基硫酸氫銨，1mg/ml磷酸二氫鉀，2ml磷酸調(diào)pH2）=28∶72;檢測(cè)波長(zhǎng)為293nm;柱溫為45℃;流速為1.3ml/min。經(jīng)定位和破壞性試驗(yàn)驗(yàn)證，證明本品與有關(guān)物質(zhì)中的雜質(zhì)分離良好，并對(duì)建立的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。經(jīng)檢測(cè)，三批樣品的有關(guān)物質(zhì)含量均小于0.3％，含量測(cè)定的結(jié)果均為在98.0％-102.0％之間。
　　再次，本文建立了MF殘留溶劑檢查的氣相色譜方法。最佳的氣相色譜條件為:氣相色譜儀

4、為Agilent Technologies6890N;頂空進(jìn)樣器為Agilent7694E;色譜柱為DB-wax(30.0m×0.53mm×1.00μm)毛細(xì)管柱;采用氫火焰離子化檢測(cè)器(FID)，檢測(cè)器溫度:250℃;柱溫:40℃保持8min，以40℃/min的速率升至200℃，保持3 min;載氣（高純氮?dú)猓?恒壓:壓力4psi，頂空進(jìn)樣溫度80℃，平衡時(shí)間20min，進(jìn)樣量2ml。經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，表明該方法線性良好、靈敏度高，重現(xiàn)

5、性良好。檢測(cè)三批樣品按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，甲醇和乙腈殘留量均小于標(biāo)準(zhǔn)限度0.3％、0.041％，其他溶劑未檢出。
　　最后，對(duì)該原料藥的理化特性和穩(wěn)定性進(jìn)行考察。影響因素試驗(yàn)表明，該原料藥對(duì)強(qiáng)光、高熱及高濕均較穩(wěn)定;采用效仿上市藥物的包裝通過(guò)加速6個(gè)月，長(zhǎng)期12個(gè)月后，藥物在日常條件下穩(wěn)定，但在高濕環(huán)境下略有吸濕增重的現(xiàn)象，但含量、有關(guān)物質(zhì)等均無(wú)明顯變化，質(zhì)量較穩(wěn)定。
　　經(jīng)過(guò)上述一系列試驗(yàn)，為MF原料藥制定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案提