小膠質細胞與神經退行性疾病-機制與相應治療藥物探討.pdf

1、大連理工大學博士學位論文小膠質細胞與神經退行性疾病機制與相應治療藥物探討姓名：劉玉欣申請學位級別：博士專業(yè)：生物化工指導教師：安利佳20031201摘要8)和一氧化氮(N0)的產生。在小膠質細胞存在下，超氧化物企化酶(SOD)明顯降低AB誘導的神經毒性。研究證實，NADPH氧化酶產生的超氧化物在介導AB誘導的神經毒性中起了關鍵作用。在中腦神經膠質細胞培養(yǎng)體系中，AD引起多巴胺攝取能力的降低，敲除(knockout)NADPH氧化酶亞基g

2、p”基因的小鼠與正常小鼠比較，兩者有顯著性差異。本研究證實，小膠質細胞增加AB誘導的神經毒性的機制之一是通過誘導RoS的產生。二納洛酮及其立體異構體抑制B—Amyloid多肽誘導小膠質細胞產生超氧自由基以及腦皮質和中腦神經元的變性納洛酮及其立體異構體以非依賴性阿片受體的方式，通過抑制腦內免疫細胞一小膠質細胞的激活降低了炎癥介導的多巴胺神經元的退化。本研究的目的在于檢測納洛酮及其立體異構體對AB(142)誘導的神經退化是否有作用。用110

3、llM(一)納洛酮預處理皮層或中腦神經一小膠質細胞培養(yǎng)，然后加入O1—03uMAp(142)，繼續(xù)培養(yǎng)ll天。通過檢測DA或GABA攝取能力、細胞免疫染色、及細胞計數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)納洛酮具有明顯的神經保護作用。更重要的是，與阿片受體不結合的()納洛酮和(一)納洛酮具有同樣的神經保護作用。納洛酮及其立體異構體的神經保護作用在于其抑制AB(142)誘導小膠質細胞產生超氧自由基。而且，納洛酮的衍生物一帶正電荷的NM(naloxonemethiod

4、ide)也同樣具有這種保護和抑制作用。這說明納洛酮及其立體異構體的結合位點位于小膠質細胞的表面。這些結果證明納洛酮及其立體異構體通過非阿片受體的機制，抑制了AB(142)誘導的小膠質細胞的激活，保護了腦皮層或中腦神經原細胞的退化。結合我們先前發(fā)現(xiàn)納洛酮及其立體異構體對致炎原誘導的神經退化的作用，我們認為，納洛酮類似物，特別是()納洛酮是潛在的治療老年性癡呆和帕金森病的藥物。三右旋美沙芬(DM)對炎癥介導的多巴胺神經元退化的保護作用腦內炎