治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥物帕金森

1、第17章治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥物,一類慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行疾病，病理表現(xiàn)為腦和/或脊髓神經(jīng)元退行性變性、脫失,神經(jīng)退行性疾病,帕金森病Parkinson’s disease, PD,阿爾茨海默病Alzheimer’s disease, AD,亨廷頓病Huntington disease, HD,肌萎縮側(cè)索硬化癥 Amyotrophic lateral sclerosis，ALS,肌萎縮側(cè)索硬化癥 amyotrophic

2、lateral sclerosis， ALS,,美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的變異細(xì)胞可分泌毒素，導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)[1],[1] Julien JP.ALS: astrocytes move in as deadly neighbors. Nat Neurosci 2007 10(5):535-7,進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病，多數(shù)患者在病后3～5年內(nèi)死亡；某些國家患病率為5～7／10萬，我國尚無準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)資料,亨廷頓病（Hu

3、ntington disease, HD）,更多知識(shí)請(qǐng)閱讀,[2] Breaking down Huntington's Disease one protein at A time. ScienceDaily 2008 Feb. 8,一種以運(yùn)動(dòng)失調(diào)和漸進(jìn)性癡呆為主要特征的常染色體顯性遺傳病，其病理特點(diǎn)是基底神經(jīng)節(jié)的退行性變。表現(xiàn)為不自主的手足舞蹈，又稱為舞蹈病 [2],阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, A

4、D),我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)發(fā)病新機(jī)制,[3] Activation of β2-adrenergic receptor stimulates γ-secretase activity and accelerates amyloid plaque formation. Ni YX,et al. Nature Med 2007, 12, 1390 - 1396,一組進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。恢饕±硖卣魇谴竽X萎縮腦組織

5、內(nèi)老年斑、腦血管沉積物 [3],椎體外系功能紊亂引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）,1817年，英國醫(yī)師James Parkinson首次描述,靜止震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和步態(tài)失調(diào)伴姿勢不穩(wěn)為主要癥狀，嚴(yán)重者伴有記憶障礙和癡呆，晚期往往全身僵硬、活動(dòng)障礙、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,4月11日是“世界帕金森病宣傳日”,,***掌握左旋多巴的藥理作用、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng),要

6、求,**熟悉常用復(fù)方制劑的藥理作用特點(diǎn),第一節(jié) 抗帕金森病藥,帕金森病因?qū)W假說,[4] Eckert T,Tang C,Eidelberg D. Assessment of the progression of Parkinson's disease: a metabolic network approach.Lancet Neurol 2007,6(10):926-932,,紋狀體,尾核,,,,,(-),膽堿胺能神經(jīng)元,

7、黑質(zhì),多巴胺能神經(jīng)元,多巴胺DA,乙酰膽堿 Ach,（+）,GABA能神經(jīng)元,GABA,(-),PD：紋狀體缺乏多巴胺 DA神經(jīng)功能減弱 Ach神經(jīng)功能增強(qiáng) 肌張力增高,,,,,黑質(zhì)病變,,多巴胺合成,,多巴胺能神經(jīng)功能,,膽堿能神經(jīng)功能相對(duì),,帕金森病 運(yùn)動(dòng)障礙,Aimed at restoring dopamine in the basal gangl

8、ia and antagonizing in the excitatory effects cholinergic neurons thus reestablishing the correct dopamine/ acetylcholine balance,Strategy of treatment [治療策略],,,黑質(zhì)病變,,多巴胺合成,,多巴胺能神經(jīng)功能,,膽堿能神經(jīng)功能相對(duì),,帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙,,補(bǔ)充多巴胺,擬多巴胺

9、類藥,多巴胺受體激動(dòng)藥,促多巴胺 釋放藥,抗膽堿治療,抗膽堿藥,多巴胺不能通過血腦屏障，不能到達(dá)中樞,采用什么藥物治療？,左旋多巴Levodopa，L-DOPA,芳香族氨基酸的共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體,酪氨酸,,,酪氨酸羥化酶,—OH,多巴,,多巴脫羧酶,去甲腎上腺素,體內(nèi)是否有催化前藥 轉(zhuǎn)變?yōu)槟杆幍拿? 2. 是否為特異的酶存在部位?,,多巴胺β-羥化酶,多巴胺,,,,酪氨酸,,,酪氨酸羥化酶,—OH,多巴,,多巴脫羧酶,催

10、化L-dopa轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶返拿冈赑D患者功能是否正常？,多巴胺,,,黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變酪氨酸羥化酶同步減少多巴脫羧酶功能尚存,藥理作用及應(yīng)用***,左旋多巴（levodopa,　L-dopa）,對(duì)大多數(shù)PD患者有顯著療效，發(fā)病初期用藥療效較佳。用左旋多巴治療后，約75%的患者可獲得較好療效,PD患者腦中多巴胺受體的變化模式圖,,,,,,,,,,,,,醫(yī)師對(duì)自己說,作用與應(yīng)用,① 對(duì)輕癥及較年輕的患者療效好，而對(duì)重癥及年 老

11、衰弱者療效差② 對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難的療效較好，而對(duì)肌肉 震顫癥狀的療效差，長期用藥、較大劑量對(duì)后 者仍可見效③ 作用緩慢，常需用藥2-3周才出現(xiàn)客觀體征的 改善，1-6個(gè)月以上才獲得最大療效；服藥6 年，約半數(shù)患者失效，只有25%仍可獲得良好 效果,醫(yī)師對(duì)患者說,作用與應(yīng)用,① 首先改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌僵直，然后改善震顫 精神活動(dòng)增加、情緒好轉(zhuǎn)，提高對(duì)周圍事物的興趣 思維表達(dá)能力

12、有所改善，應(yīng)用左旋多巴治療的數(shù)年里，療效穩(wěn)定，幾乎可以完全改善 但是作用緩慢，常需用藥2-3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1-6個(gè)月以上才獲得最大療效,醫(yī)師對(duì)自己說,體內(nèi)過程,2. 藥物在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)迅速吸收，可與其他 氨基酸競爭主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) t1/2為1-3小時(shí)，0.5-2h達(dá)峰值,1. 這是一個(gè)酪氨酸衍生物，具有某些氨基酸的特點(diǎn),3. 吸收速率受多種因素影響，如胃排空延緩、胃液pH值低，均可降低其生物利用度,醫(yī)師

13、對(duì)患者說,不宜同服酸性食物、不宜服用高蛋白飲食 因?yàn)榭山档童熜Э煞脝岫＿任竸?dòng)力促進(jìn)藥,,體內(nèi)過程,L-dopa,,多巴脫羧酶,,,,體內(nèi)過程,100%,多巴脫羧酶,,體內(nèi)過程,腸道：MAO-A中樞：MAO-B,3-甲氧基-4-苯羥乙酸,,,不良反應(yīng)***,1.胃腸道反應(yīng) 約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等。用量過大或加量過快更易引起，繼續(xù)用藥可以消失。偶見潰瘍出血或穿孔,2.心血管反應(yīng) 約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血

14、壓，原因未明。少數(shù)患者頭暈，繼續(xù)用藥可減輕,早期反應(yīng),多巴胺對(duì)β受體有激動(dòng)作用，可引起心動(dòng)過速或心律失常β受體阻斷藥治療,刺激胃腸道、延髓嘔吐中樞的D2受體， D2受體阻斷藥可緩解,不良反應(yīng)***,3.精神障礙 出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢、狂躁、幻覺、妄想、抑郁等。需減量或停藥。 此反應(yīng)可能與多巴胺作用于大腦邊緣葉有關(guān),長期反應(yīng),4. 不自主異常運(yùn)動(dòng) 為長期用藥所引起的不隨意運(yùn)動(dòng)，多見于面部肌群，如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部

15、扭動(dòng)等也可累及肢體或軀體肌群，偶見喘息樣呼吸或過度呼吸,5 “開-關(guān)”現(xiàn)象（on –off phenomenon） 多發(fā)生于 初期治療效果好，且連續(xù)服藥1年以上的患者 關(guān) 突然發(fā)生的少動(dòng)，出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性 運(yùn)動(dòng)不能 開 突然自動(dòng)恢復(fù)為良好狀態(tài)，伴隨多動(dòng)不安 療程延長，發(fā)生率也相應(yīng)增加 此時(shí)宜適當(dāng)減少左旋多巴的用量,原因：左旋多巴的t1/2短，血藥濃度形成波峰與波谷，導(dǎo)

16、 致 “開-關(guān)”現(xiàn)象,藥物相互作用,1 維生素B6與左旋多巴,Dopa decarboxylase,,VB6,維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用,不可同服?。?藥物相互作用,2 抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞 多巴胺受體，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用 （抗精神失常藥）,3 利舍平能夠耗竭黑質(zhì)紋狀體中的多巴胺，降低左旋 多巴的療效,交感神經(jīng)節(jié)末梢阻滯藥，使多巴胺不能被

17、再攝取，耗竭囊泡內(nèi)多巴胺,多巴脫羧酶,,COOH,二羥苯乙酸,3-甲氧基-對(duì)羥苯乙酸,COOH,3HCO,,,,脫羧酶抑制劑,,,多巴胺β-羥化酶,,卡比多巴（Carbidopa）,單獨(dú)使用基本無作用 不易通過血腦屏障，增加L-多巴進(jìn)入中樞的量 增強(qiáng)左旋多巴療效，減輕外周副作用 卡比多巴與左旋多巴按1∶10的劑量合用（心寧 美），可使左旋多巴的有效劑量減少75%,芳香氨基酸脫羧酶抑制劑,芐絲肼（benerazide）,芳香氨

18、基酸脫羧酶抑制劑,芐絲肼 + L-多巴,,美多巴（Medopa）,1:4,70%,,1~3%,,30%,,Levodopa dose,Metabolism in the GI tract,Peripheral tissues,多巴脫羧酶,,,單胺氧化酶MAO,3-甲氧基-4-苯羥乙酸,,,,,MAO-A 腸道 對(duì)單胺氧化脫胺解毒MAO-B 中樞 降解多巴胺,脫羧酶抑制劑,MAO-B抑制劑,迅速進(jìn)入中樞 與Ｌ-多巴合

19、用增加其療效，減少用藥量和 外周副作用，并能消除長期使用左旋多巴出 現(xiàn)的“開－關(guān)反應(yīng)”,MAO-B抑制藥,司來吉蘭（selegiline）,司來吉蘭與左旋多巴合用，更有利于緩解癥狀、延長患者壽命,多巴脫羧酶,,,,,COMT,,,,芳香族氨基酸共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體,降低左旋多巴的降解 減少3-OMD對(duì)左旋多巴轉(zhuǎn) 運(yùn)入腦的競爭性抑制作用,COMT抑制藥,硝替卡朋（nitecapone） 不易通過血腦屏障，抑制外周的COM

20、T 增加紋狀體Ｌ-多巴或多巴胺的量,托卡朋（tocapone）,抑制中樞及外周的COMT，延長Ｌ-多巴的半衰期，延長癥狀波動(dòng)病人“開”的時(shí)間,溴隱亭（bromocriptine）,多巴胺受體激動(dòng)藥,小劑量：激動(dòng)垂體D2受體，抑制催乳素和生長激　　　　素分泌 ，治療泌乳閉經(jīng)綜合癥和肢端肥大癥 加大劑量：激動(dòng)黑質(zhì)－紋狀體通路D2受體 不良反應(yīng)：同左旋多巴，胃腸道反應(yīng)和心血管反應(yīng),金剛烷胺（Amantadine),抗病毒藥?？古?/p>

21、金森病見效快而持效短 與左旋多巴合用有協(xié)同作用可能機(jī)制： 1.（+）多巴胺合成、釋放 2.（-）多巴胺再攝取 3.（+）多巴胺受體 4.（-）興奮性氨基酸受體,促進(jìn)多巴胺釋放,,,O,O,補(bǔ)充多巴胺,多巴胺的前體藥－左旋多巴,多巴胺受體激動(dòng)藥,促多巴胺釋放藥,擬多巴胺類藥,中樞膽堿受體阻斷藥,特點(diǎn)：1 適用于輕癥患者適用于不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴

22、的患者與左旋多巴合用，可使50％患者癥狀得到進(jìn)一步改善4 治療抗精神病藥引起的帕金森病有效,用于：1. 輕癥患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3. 與左旋多巴合用，50%進(jìn)一步改善癥狀 4. 抗精神病藥引起帕金森病,苯海索（trihexyphenidyl） 安坦（artane）,禁用于青光眼患者,療效不如左旋多巴,思考題1. 試分析L-多巴治療帕金森的臨床特點(diǎn)2

23、. 試分析抗帕金森病藥合用的注意事項(xiàng): ⑴ L-多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑合用 ⑵ L-多巴與溴隱停合用 ⑶ L-多巴與MAO-B合用 ⑷ L-多巴與中樞抗膽堿藥合用,,**熟悉抗膽堿酯酶藥的作用特點(diǎn),要 求,*了解治療老年性癡呆癥的治療 策略,第二節(jié) 治療老年性癡呆癥藥,原發(fā)性癡呆（阿爾茨海默?。┭苄园V呆混合性癡呆,我國流病學(xué)資料表明,老年性癡呆平均發(fā)病率為 4.2%60-6

24、9歲的發(fā)病率為 2.3% 70-79歲的發(fā)病率為 3.97% 80歲以上的發(fā)病率為 32% 現(xiàn)有病人400-600萬,阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD),我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)發(fā)病新機(jī)制,Ni YX,et al. Activation of β2-adrenergic receptor stimulates γ-secretase activity and

25、 accelerates amyloid plaque formation. Nature Med 2007, 12, 1390 - 1396,一組進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾??；主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉積物 。,發(fā)病機(jī)制不清楚,臨床癥狀：認(rèn)知障礙、記憶障礙和行為障礙解剖基礎(chǔ)：海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮病理變化：大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉淀和纖維纏結(jié)功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳

26、遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少,1.對(duì)因治療：阻止淀粉樣病變、纖維纏結(jié)和空 泡形成,Strategy of treatment [治療策略],機(jī)制不明，作用靶點(diǎn)不清，治療策略不詳,2.對(duì)癥治療：緩解認(rèn)知障礙、記憶障礙和行為 障礙,靶向中樞遞質(zhì)、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長,中樞AchE抑制藥,Ach,Ach是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，主要涉及覺醒、學(xué)習(xí)記憶、和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào),A

27、ch,膽堿酯酶,膽堿,乙酸,,+,治療阿爾茨海默病藥,作用靶點(diǎn) 中樞AchE,治療阿爾茨海默病藥,,中樞興奮性谷氨酸離子型受體，與突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶和疲勞反應(yīng)密切相關(guān),Kauer JA. Nature Neurosci 2006； 9：593 – 594.Griffith LC. Nature Neurosci 2008；11：123 – 124.,NMDA,,以離子型谷氨酸受體為靶點(diǎn)治療中樞退行性疾病藥物,一路走來如果我