糖皮質(zhì)激素對哮喘樹突狀細(xì)胞分化、成熟和極化狀態(tài)影響.pdf

1、支氣管哮喘(簡稱哮喘)的本質(zhì)是氣道的慢性非特異性炎癥，而糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)是目前最有效的抗炎藥，因此它是治療哮喘最有效的藥物，用在預(yù)防發(fā)作和/或減輕癥狀，減少發(fā)作頻度及嚴(yán)重程度。吸入激素(ICS)已廣泛應(yīng)用于哮喘患者的治療，目前已開發(fā)出ICS和長效p2激動劑(LABA)聯(lián)合治療的復(fù)合吸入裝置。但在吸入低劑量ICS尚不能有效控制哮喘時，臨床上是將原有ICS加量，或是選用低劑量ICS和LABA聯(lián)合產(chǎn)品?雖然目前有較多的臨床研究，但結(jié)論不

2、一致，尚無明確定論。為回答上述問題，我們首次應(yīng)用Meta分析的方法，系統(tǒng)分析了沙美特羅和氟替卡松(FP)的聯(lián)合產(chǎn)品與增加ICS劑量的國際上所有重要的隨機雙盲對照研究。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)應(yīng)用低劑量的ICS不能控制哮喘時，應(yīng)該先將現(xiàn)有ICS劑量增加，而不是首選聯(lián)合產(chǎn)品。這樣我們在臨床上觀察了ICS在諸多指標(biāo)中的效用，為臨床上哮喘治療措施的選擇提供科學(xué)依據(jù)，并從臨床的角度進(jìn)一步證實了激素充分抗炎治療哮喘的必要性。 雖然ICS廣泛應(yīng)用于哮喘的治

3、療，但是對激素效用的復(fù)雜的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)機制，尤其對哮喘樹突狀細(xì)胞(DC)影響的確切作用機制，至今還知之甚少。如下所述，DC在哮喘的氣道炎癥中發(fā)揮重要的作用，由于ICS時可在氣道局部達(dá)到較高濃度，故是否有可能影響DC的功能?為初步闡明上述問題，我們擬在以下的實驗中，先從體外培養(yǎng)人外周血單個核細(xì)胞(PBMC)來源的DC，并觀察激素對DC分化、成熟和哮喘極化功能的影響，試圖從激素對DC分化、成熟和功能影響的角度，探討激素對哮喘DC影響的可能

4、機制。哮喘是多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)相互作用的慢性氣道炎癥性疾病，其特征是Th1/Th2細(xì)胞系統(tǒng)失平衡和Th2細(xì)胞優(yōu)勢分化，從而有利于產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13，導(dǎo)致Th1型和Th2型細(xì)胞因子失平衡，誘導(dǎo)IgE依賴的速發(fā)型超敏反應(yīng)和嗜酸性細(xì)胞炎癥。在哮喘的發(fā)病機制中，CD4<'+>T細(xì)胞以其分泌的Th2型細(xì)胞因子參與了慢性氣道炎癥的啟動和持續(xù)過程，成為介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥和氣道高反應(yīng)的主要炎性細(xì)胞。除第一信號外，C

5、D4<'+>T細(xì)胞需要抗原提呈細(xì)胞(APC)提供的第二信號才能活化。 DC是強有力的APC，在哮喘的氣道炎癥中DC發(fā)揮重要的作用。目前研究表明DC與哮喘氣道炎癥問呈現(xiàn)因果關(guān)系。其因果關(guān)系可從以下三個方面的基礎(chǔ)研究中體現(xiàn)：(1)過敏性氣道炎癥中氣道DC數(shù)量增加。(2)給予抗原負(fù)荷的DC可誘導(dǎo)和加重哮喘的特征性表現(xiàn)。 (3)從致敏鼠中去除氣道DC可以緩解抗原霧化吸入后所誘導(dǎo)的哮喘表現(xiàn)。研究表明氣道DC在吸入抗原的致敏階段和在此后的炎

6、癥維持階段都起重要作用。 由于DC在免疫反應(yīng)和免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，因此它是藥物調(diào)控免疫反應(yīng)的理想靶點。激素可以抑制炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，一些研究表明激素可以從多方面影響DC，但對DC在抗原攝取、加工及遞呈等方面的作用研究結(jié)論不一致： (1) 刺激和不刺激MHC Ⅱ類分子的表達(dá)； (2) 降低和不降低共刺激分子水平；(3) 抑制和不抑制DC刺激的T細(xì)胞增殖；(4)下調(diào)和不下調(diào)DC的成熟標(biāo)志物CD83。DC的不同組織學(xué)來源、

7、不同的成熟狀態(tài)和所用激素的種類、濃度以及添加時間等不同可能影響上述結(jié)果。因此我們認(rèn)為，有必要首先觀察激素對健康成人PBMC來源DC在體外培養(yǎng)條件下分化、成熟以及對T細(xì)胞增殖的影響，為進(jìn)一步探討哮喘患者經(jīng)激素預(yù)處理的DC與T細(xì)胞共培養(yǎng)過程中T細(xì)胞極化功能的影響奠定實驗基礎(chǔ)。目前激素對哮喘作用機制的研究大多數(shù)集中于哮喘氣道上皮及粘膜中的炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞；激素對哮喘氣道重構(gòu)的影響；或者激素對哮喘氣道DC的遷移

8、、數(shù)量及凋亡方面的影響，而關(guān)于激素對成人哮喘DC分化、成熟和極化狀態(tài)影響的資料較少，目前未見詳細(xì)報道。為探討上述問題，我們將哮喘患者和健康對照者PBMC來源的DC進(jìn)行常規(guī)培養(yǎng)和加入地塞米松培養(yǎng)，分析地塞米松對DC表型影響，并將經(jīng)過地塞米松預(yù)處理的DC和常規(guī)培養(yǎng)的DC分別與同種自體T細(xì)胞共培養(yǎng)。我們的研究結(jié)果表明，哮喘患者DC與同種自體T細(xì)胞共培養(yǎng)后呈Th2反應(yīng)，而健康對照者DC-T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)后上清液中無Th2反應(yīng)。將DC經(jīng)地塞米松預(yù)