熱休克蛋白27、70基因遺傳變異與DNA損傷、肺癌易感性和預(yù)后的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、肺癌是目前全世界最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年增長的趨勢，由肺癌導(dǎo)致的死亡是全部惡性腫瘤的首位。肺癌的發(fā)生是多因素參與的多階段過程，是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。DNA 損傷是肺癌發(fā)生的重要早期分子生物學(xué)事件，焦化作業(yè)過程中產(chǎn)生的焦?fàn)t逸散物(coke oven emission，COE)中含有大量多環(huán)芳烴類化合物(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)，可引起機(jī)體DNA 損傷，是導(dǎo)致職業(yè)

2、性焦?fàn)t工肺癌高發(fā)的重要原因。大量職業(yè)流行病學(xué)研究表明，即使是具有相似的外環(huán)境PAHs暴露水平的焦?fàn)t工人，DNA 損傷程度存在明顯差異，此外，只有少部分接觸者最終發(fā)生肺癌，且發(fā)病的潛伏期長短不一，這提示個體的遺傳背景決定了個體在接觸環(huán)境PAHs暴露后的早期遺傳毒性和肺癌易感性的差異。大多數(shù)肺癌患者在發(fā)病時已處于晚期，5年生存率僅約15％。肺癌患者的TNM分期和治療方式是影響其預(yù)后的最主要臨床特征，研究表明，位于同一TNM分期的不同個體接受

3、同一化療方案或藥物的療效存在明顯差異，提示個體的基本特征及遺傳背景決定了個體對放化療的敏感性及患者的預(yù)后。
　　 熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)細(xì)胞內(nèi)重要的機(jī)體應(yīng)激保護(hù)性蛋白質(zhì)，在受到熱、氧化應(yīng)激、毒物或其他應(yīng)激反應(yīng)之后迅速大量表達(dá)。HSPs 作為分子伴侶，可參與新生蛋白質(zhì)的合成、折疊、裝配和轉(zhuǎn)運(yùn)至特定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)揮其生物學(xué)作用，還可幫助變性或受損蛋白質(zhì)的復(fù)性或降解。Hsp27和Hsp70是研究最

4、為廣泛的HSPs 家族成員，兩者可能通過發(fā)揮下列作用參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后：(1)保護(hù)細(xì)胞或生物免遭各種有害應(yīng)激因素的損害，從而賦予細(xì)胞從各種應(yīng)激中恢復(fù)的能力、提高細(xì)胞的存活率；(2)作為分子伴侶維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的正確結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性，防止變性蛋白的不可逆性聚集，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；(3)可通過與重要的凋亡相關(guān)蛋白質(zhì)相互作用參與抑制內(nèi)源性或外源性細(xì)胞凋亡通路；(4)可通過與DNA修復(fù)酶相互作用而參與DNA 損傷的修復(fù)過程。
　

5、　 肺癌發(fā)生和預(yù)后的個體差異性可能與關(guān)鍵致病基因的遺傳變異有關(guān)，我們推測位于Hsp27和Hsp70基因功能區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphism，SNP)位點(diǎn)可能通過調(diào)節(jié)基因的表達(dá)量而影響其功能的發(fā)揮，進(jìn)而影響個體的肺癌發(fā)病風(fēng)險及肺癌患者的預(yù)后。本研究結(jié)合人群流行病學(xué)和體內(nèi)外生物學(xué)研究，從“基因再測序→標(biāo)簽SNPs的選擇→人群流行病學(xué)研究→基因型-表型研究→SNPs 功能研究”等多個層面系統(tǒng)地