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文檔簡介
1、APJ受體是一類G蛋白偶聯(lián)的受體,最初由人類的DNA基因庫中分離得到,隨后在小鼠及大鼠中也克隆發(fā)現(xiàn)了這一類蛋白。它與血管緊張素受體AT1約有30%的氨基酸序列相同,在疏水跨膜區(qū)有40%到50%的氨基酸序列一致,但并不能與血管緊張素Ⅱ相結(jié)合。直到1998年,人們才分離得到了APJ受體的內(nèi)源性配體,并命名為apelin. Apelin由77個(gè)氨基酸組成的原前體肽轉(zhuǎn)錄而成,在體內(nèi)存在包括apelin-36和apelin-13等在內(nèi)的多種分子形
2、式。Apelin在體內(nèi)參與多種生理功能的調(diào)節(jié),包括體溫的調(diào)節(jié),心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié),攝食飲水,免疫及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等等。在本論文中,采用固相合成法合成APJ受體激動(dòng)劑apelin-13及拮抗劑apelin-13(F13A),并采用急性及慢性兩種疼痛模型研究了apelin-13對(duì)小鼠痛覺的影響。 在急性疼痛中,我們采用了小鼠熱甩尾模型,研究了apelin-13對(duì)小鼠痛覺的影響并對(duì)其作用機(jī)制做了初步的探討。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,側(cè)腦室注射apeli
3、n-13(0.3,0.5,0.8,3μg/mouse)引起時(shí)間、劑量依賴的鎮(zhèn)痛作用。0.8μg/mouse劑量的apelin-13達(dá)到最大的鎮(zhèn)痛效果,呈現(xiàn)劑量依賴的“U”型效應(yīng)。APJ受體拮抗劑apelin-13(F13A)能完全逆轉(zhuǎn)apelin-13引起的鎮(zhèn)痛作用。此外,阿片非選擇性受體拮抗劑納洛酮,μ選擇性受體拮抗劑β-funaltrexamine及μ1受體拮抗劑naloxonazine也能完全逆轉(zhuǎn)apelin-13引起的鎮(zhèn)痛作用。
4、但δ及κ受體拮抗劑(naltrindole或nor-binaltorphimine)則對(duì)此沒有顯著影響。這一結(jié)果說明apelin-13通過激活μ受體主要是μ1受體起到鎮(zhèn)痛作用。此外,我們還探討了apelin-13對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛作用的影響。結(jié)果顯示,apelin-13能劑量依賴的增強(qiáng)嗎啡(5μg/Kg)的鎮(zhèn)痛作用,納洛酮同樣逆轉(zhuǎn)了apelin-13與嗎啡的引起的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。這一結(jié)果更進(jìn)一步證實(shí)了apelin與阿片系統(tǒng)之間存在功能性的聯(lián)系。
5、 在福爾馬林實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室注射apelin-13劑量依賴性的增加了小鼠第二相總的舔足時(shí)間,但第一相的舔足時(shí)間沒有顯著性的變化。與熱甩尾中的試驗(yàn)結(jié)果相反,在福爾馬林試驗(yàn)中,aplein-13導(dǎo)致了痛敏作用。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn),apelin-13引起的痛敏作用同樣呈現(xiàn)劑量依賴的“U”效應(yīng),1μg/mouse劑量的apelin-13導(dǎo)致最強(qiáng)的痛敏作用。同樣,側(cè)腦室注射APJ受體拮抗劑apelin-13(F13A)逆轉(zhuǎn)了apelin-
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