對藥物療效上觀察到區(qū)域差異的探索研究.pdf

1、隨著藥物開發(fā)的全球化，藥物療效存在區(qū)域差異得到越來越多的重視。出于區(qū)域差異的考慮以及為了滿足法規(guī)要求，需在不同區(qū)域做臨床試驗(yàn)以獲取更多的臨床資料。目前，全球藥物臨床試驗(yàn)的開展主要有橋接試驗(yàn)和多區(qū)域臨床試驗(yàn)兩種模式。當(dāng)用這種全球性試驗(yàn)數(shù)據(jù)去某一國家或某一地區(qū)注冊藥物時(shí)，需要評估該特定區(qū)域的試驗(yàn)結(jié)果是否與總體試驗(yàn)結(jié)果一致，作為在當(dāng)?shù)刈缘闹С帧?br>　　不同區(qū)域之間療效關(guān)系分為三類:療效相等，定量差異和定性差異。造成區(qū)域差異的原因包括:種

2、族因素造成療效的差異;數(shù)據(jù)質(zhì)量的問題;以及統(tǒng)計(jì)上的隨機(jī)因素造成觀察到的療效差異等。實(shí)際臨床試驗(yàn)中觀察到區(qū)域差異很常見，方向性差異相對較少發(fā)生，但會對藥物的注冊和上市申請以及藥物的使用造成非常大的影響，因此是本研究的重點(diǎn)。
　　當(dāng)觀察到方向不一致的結(jié)果，需從各種角度分析判斷。到目前為止，對觀察到的方向性區(qū)域差異的分析和評價(jià)方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)和局限性。另外，出于區(qū)域差異的考慮，各國對區(qū)域樣本量和區(qū)域人數(shù)比例都有相關(guān)政策或方法，但是政策的

3、適用性等方面幾乎沒有相關(guān)研究。
　　因此，本課題的研究目的是對藥物療效上觀察到的區(qū)域差異進(jìn)行探索研究。該研究主要通過三個(gè)角度來實(shí)現(xiàn)，且都獲得了相應(yīng)有意義的結(jié)果。
　　第一，通過模擬案例進(jìn)行方法學(xué)的研究。當(dāng)觀察到方向不一致的結(jié)果時(shí)，分別用條件概率，貝葉斯因子和傳統(tǒng)方法對其進(jìn)行分析。結(jié)果表明，新方法與傳統(tǒng)方法均有其可行性，為實(shí)際臨床試驗(yàn)中觀察到的區(qū)域差異做出合理判斷提供方法，增加以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的論據(jù)，從而能夠更科學(xué)地解析觀察到的不

4、一致結(jié)果。
　　第二，通過對觀察到不一致結(jié)果的條件概率進(jìn)行一般性因素分析，為設(shè)計(jì)更合理更有說服力的臨床試驗(yàn)提供建議。用數(shù)學(xué)求導(dǎo)和SAS編程的方法來分析其每一個(gè)因素對不一致概率的影響，并分析該如何控制和利用這些影響因素以設(shè)計(jì)更有說服力的臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明，觀察到不同區(qū)域間療效的方向性差異的影響因素主要有:試驗(yàn)樣本量，各區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)化事實(shí)療效，各區(qū)域人數(shù)比例和區(qū)域數(shù)目。通過增加原地區(qū)樣本量，增加療效絕對值小的區(qū)域人數(shù)比例和減少區(qū)域數(shù)目等方

5、法可減小隨機(jī)因素的影響，使得臨床試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果更接近于真實(shí)狀況。
　　第三，通過比較不同的區(qū)域樣本量計(jì)算方法在檢測方向性差異上的功效大小，對其適用性進(jìn)行探索。結(jié)果表明，從檢測區(qū)域差異的功效這個(gè)角度而言，中國和日本現(xiàn)行的樣本量計(jì)算方法各有其適用范圍，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況以及估計(jì)的總樣本量大小來選擇合適的方法確定區(qū)域樣本量大小，以確保臨床試驗(yàn)有相對較高的功效檢測出療效在不同區(qū)域間的方向性差異。
　　本課題分別從以上三個(gè)方面對療效的