慢病毒載體初免和牛痘病毒載體加強(qiáng)免疫對黑色素瘤的預(yù)防和治療作用的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級博士學(xué)位論文慢病毒載體初免和牛痘病毒載體加強(qiáng)免疫對黑色素瘤的預(yù)防和治療作用的研究PreventiveandTherapeuticRolesofLentiviralVectorPrimeand’’’7cciniaVirusBoostinMouseMelanomaPrimeandVacciniaViruSoostin0ma課題來源：自選學(xué)位申請人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院肖海燕富寧教授何玉凱教授免疫學(xué)學(xué)術(shù)

2、型博士研究生基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013年5月22日廣州摘要系統(tǒng)以在免疫抑制性的環(huán)境內(nèi)誘導(dǎo)出更強(qiáng)的抗弱免疫原性腫瘤抗原的效應(yīng)性免疫反應(yīng)。利用重組病毒載體表達(dá)腫瘤抗原誘導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)是非常有效的方法之一。重組牛痘病毒載體(vacciniavirusvector，vv)是第一批用于治療腫瘤的基因載體，vv具有幾個突出的優(yōu)點(diǎn)：免疫原性強(qiáng)；能夠運(yùn)載較長的基因片段；可感染小鼠和人的所有細(xì)胞；具有直接溶瘤效應(yīng)；安全性良好，不會整合到宿主基因中去；易于制

3、備高濃度的病毒顆粒。因此，vv作為有效實用的病毒載體被廣泛用于抗感染和抗腫瘤研究中。例如，有研究者利用vv表達(dá)gpl60，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗HIV免疫反應(yīng)，vv表達(dá)HPV則可誘導(dǎo)抗HPV特異性免疫反應(yīng)；還有很多報道利用vv表達(dá)細(xì)胞因子如GMCSF或者腫瘤相關(guān)抗原如CEA用于抗腫瘤治療。但vv載體部分的高免疫原性限制了攜帶的目的抗原部分的免疫反應(yīng)。慢病毒載體(1entiviralvector，iv)只表達(dá)目標(biāo)抗原，因而誘導(dǎo)出的免疫反應(yīng)以針對目

4、標(biāo)抗原為主，而針對載體部分的免疫卻較弱，因而特別適合用于運(yùn)載腫瘤抗原的病毒載體。而且，lv能夠轉(zhuǎn)染非分裂性(non—dividing)的樹突狀細(xì)胞(Dendriticcells，DCs)，轉(zhuǎn)染后的DCs將lv攜帶表達(dá)的腫瘤抗原有效遞呈給免疫細(xì)胞，啟動一系列免疫反應(yīng)；另外，lv能夠誘導(dǎo)持續(xù)性的抗原表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)持續(xù)性的免疫反應(yīng)。將表達(dá)黑色素瘤相關(guān)抗原如NYESO，酪氨酸酶相關(guān)蛋白l(Tyrosinase—relatedprotein1，T

5、RPl)的lv直接免疫小鼠，機(jī)體可產(chǎn)生很強(qiáng)的抗腫瘤抗原特異性免疫反應(yīng)，并能抑制腫瘤生長。然而，盡管vv和1v是非常優(yōu)秀的腫瘤疫苗病毒載體，但單一應(yīng)用療效有限。我們考慮，這和它們誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)強(qiáng)度和質(zhì)量有關(guān)。傳統(tǒng)的疫苗免疫一般是相同疫苗多次免疫以誘導(dǎo)再次免疫應(yīng)答并增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。但機(jī)體產(chǎn)生的抗載體免疫影響了目標(biāo)免疫反應(yīng)。近十幾年以來，有很多報道證明，利用表達(dá)相同抗原的不同載體來加強(qiáng)免疫能夠誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，能夠更有效地治療腫瘤。所以