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文檔簡介
1、目的 建立一種新的Aβ誘導的非人靈長類老年性癡呆(Alzheimer'sDisease,AD)動物模型,使其更接近人類AD的病理特點和行為特征,更貼近AD復雜的病因和病理變化過程,為研究AD的發(fā)病機制和藥物開發(fā)等提供理想的實驗模型。 方法 成年雌性食蟹猴三只,參考《廣西獼猴腦立體定位圖譜》定位,采用微滲透泵經側腦室或腦實質灌注Aβ1-42聯合海馬一次性微量注射Aβ1-42及其水解酶抑制劑的方法造模。分別于手術后1
2、周、2周、5周和8周進行延遲反應試驗,觀察造模前后的行為學變化。手術后8周剖殺,4%多聚甲醛灌注固定,取腦組織進行HE、尼氏(nissle)和Bielschowsky法神經原纖維染色,觀察腦組織基本病理改變。免疫組織化學法觀察海馬Aβ1-42、GFAP、Synaptophysin和CHAT的表達活性。 結果: 1.行為學改變 延遲反應試驗顯示:采用側腦室微滲透泵灌注的3號猴術后第1、第2、第5、第8周30次/天測
3、試反應正確率呈依次下降趨勢,其中第5周和第8周下降最為明顯,與第0周比較,其差別有統計學意義(p<0.01)。實驗組1號猴和對照組2號猴手術前后行為學測試無明顯變化。 2.腦組織病理學改變 2.1微滲透泵腦實質灌注聯合海馬局部注射(1號猴):雙側海馬可見神經細胞固縮及小膠質細胞侵入壞變神經元胞體形成的嗜神經細胞像;齒狀回可見液化性壞死;泵植入位點周圍腦實質可見膠質細胞增生及嗜神經細胞像。 2.2微滲透泵側腦室灌注
4、聯合海馬局部注射(3號猴):雙側海馬可見神經細胞固縮、嗜神經細胞像;齒狀回可見液化性壞死及小膠質細胞增生;左側海馬及內嗅區(qū)可見神經元脫失;雙側丘腦和豆狀核可見嗜神經細胞像。銀染可見海馬錐體細胞排列紊亂,頂樹突神經原纖維扭曲,但未見老年斑和神經原纖維纏結。 2.3對照組(2號猴):雙側海馬錐體細胞層未見明顯病變區(qū)域,神經細胞排列整齊,結構清楚;齒狀回未見變性壞死區(qū)及小膠質細胞浸潤;內嗅區(qū)未見神經元丟失。 3.免疫組織化學檢
5、測: 3.1免疫組化觀察結果表明,1號猴Aβ1-42沉積散在分布于微滲透泵植入位點周圍小范圍區(qū)域;3號猴雙側腦室脈絡從上皮細胞、室管膜上皮細胞、雙側海馬、雙側基底前腦及鄰近側腦室的顳葉皮質神經元胞質內均出現了彌散或小粒狀的棕褐色沉積;對照組未見Aβ1-42表達陽性神經元。 3.2實驗組1號猴和3號猴海馬注射位點周圍及齒狀回的多形細胞層可見星形膠質細胞增生。 3.3實驗組1號猴右側海馬注射位點處存在明顯的突觸丟失淡
6、染區(qū),突觸丟失部位錐體細胞消失,由增生的膠質細胞取代。 3.4實驗組3號猴ChAT免疫反應陽性細胞數目減少,且著色較淺。 結論 1.本實驗采用微滲透泵經側腦室持續(xù)灌注Aβ1-42的方法,初步構建了食蟹猴AD模型。 2.本模型出現了學習、記憶能力減低,腦內廣泛的Aβ沉積及神經元丟失和膠質增生等AD樣病理改變。 3.初步證明采用微滲透泵經側腦室持續(xù)灌注的方法構建靈長類AD模型優(yōu)于一次性微量注射的方法,
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