脂肪族聚脂及其兩親性嵌段共聚物合成、表征及應(yīng)用.pdf

1、化學(xué)合成類可降解脂肪族聚酯及其兩親性嵌段共聚物由于具有低毒性、良好的生物相容性和細(xì)胞滲透性、可生物降解性以及降解產(chǎn)物無(wú)毒等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于藥物控制釋放體系以及組織工程等領(lǐng)域。目前用于合成脂肪族聚酯的催化體系往往存在催化活性低、毒性較大、聚合速率慢、單體轉(zhuǎn)化率較低、得到的聚合物分子量低等各種問(wèn)題。因此尋找高效、廉價(jià)易得、能夠使得聚合工藝簡(jiǎn)單，方便可控、無(wú)毒的催化體系已成為一個(gè)非常重要的課題。
　　近年來(lái)，生物可降解脂肪族聚酯及

2、其兩親性嵌段共聚物可通過(guò)各種技術(shù)，比如溶劑蒸發(fā)法制備各種形態(tài)的納米級(jí)或微米級(jí)藥物控釋載體，該類藥物載體具有很多優(yōu)勢(shì)，一方面可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，使藥物在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持其藥效，另一方面載藥顆粒在體內(nèi)的這種長(zhǎng)效循環(huán)，有助于提高藥物與病變部位之間的相互作用，從而實(shí)現(xiàn)載體的靶向性。同時(shí)，作為藥物載體，其形態(tài)對(duì)體內(nèi)藥物控釋起著極其重要的作用，越來(lái)越多的研究表明，藥物在體內(nèi)不同病變組織及部位的釋放行為不僅依賴于載體的尺寸、穩(wěn)定性，而且還

3、依賴于它們的形態(tài)?；谏鲜龇治?，本論文主要從以下幾個(gè)方面展開研究：
　　(1)生物可降解星形聚己內(nèi)酯及聚丙交酯-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物的合成
　　采用廉價(jià)易得的鈦酸四丁酯和鈦酸異丙酯分別作為引發(fā)劑，引發(fā)己內(nèi)酯開環(huán)聚合。研究發(fā)現(xiàn)，在低溫(10-40℃)和常壓條件下，兩種引發(fā)劑都能快速引發(fā)己內(nèi)酯開環(huán)聚合，得到四臂星形聚己內(nèi)酯。動(dòng)力學(xué)研究表明，鈦酸四丁酯和鈦酸異丙酯都具有很高的活性，能高效，快速地引發(fā)己內(nèi)酯開環(huán)聚合，聚合反應(yīng)具有“活性

4、”可控的特點(diǎn)。同時(shí)該種星形的聚己內(nèi)酯可作為大分子引發(fā)劑，再次引發(fā)己內(nèi)酯和丙交酯單體進(jìn)行擴(kuò)鏈和嵌段共聚反應(yīng)。鈦酸酯引發(fā)己內(nèi)酯開環(huán)聚合符合“配位-插入”的機(jī)理。通過(guò)比較兩種催化劑聚合速率常數(shù)，表明在相同聚合反應(yīng)時(shí)間下，鈦酸異丙酯引發(fā)的己內(nèi)酯開環(huán)聚合反應(yīng)速率要快于鈦酸四丁酯。
　　同時(shí)，進(jìn)一步研究表明，在聚合反應(yīng)及后處理過(guò)程中，連接在聚合物鏈上的鈦氧鍵具有相對(duì)較高的穩(wěn)定性，在聚合反應(yīng)結(jié)束后，所得聚合物粗產(chǎn)物在去離子水或醇沉淀劑中時(shí)仍然保

5、持其星形結(jié)構(gòu)，在酸性沉淀劑中鈦氧鍵容易斷裂，星形聚合物發(fā)生水解，得到線性聚己內(nèi)酯。通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)、核磁共振光譜(NMR)、差示熱量掃描儀(DSC)、ZeTa粒度分析儀對(duì)星形聚己內(nèi)酯和聚丙交酯+聚己內(nèi)酯進(jìn)行了表征。
　　(2)星形聚己內(nèi)酯-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物的合成
　　以鈦酸異丙酯作為引發(fā)劑，首先在室溫引發(fā)環(huán)氧丙烷開環(huán)聚合，再以得到的星形聚環(huán)氧丙烷作為大分子引發(fā)劑，在40℃下，引發(fā)己內(nèi)酯開環(huán)聚合得到星形聚己內(nèi)酯-

6、聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用鈦酸異丙酯作為引發(fā)劑引發(fā)環(huán)氧丙烷室溫開環(huán)聚合得到的星形聚環(huán)氧丙烷分子量很低且穩(wěn)定性較差，只能得到一些低聚物。星形聚環(huán)氧丙烷可作為大分子引發(fā)劑引發(fā)己內(nèi)酯開環(huán)聚合，動(dòng)力學(xué)研究表明，星形聚環(huán)氧丙烷仍具有較高的活性，可實(shí)現(xiàn)星形嵌段共聚物聚己內(nèi)酯.聚環(huán)氧丙烷的可控合成。
　　(3)聚己內(nèi)酯-聚乙二醇醚(PCL-PEO-PCL)兩親性三嵌段共聚物合成及自組裝研究
　　以雙端帶羥基的聚乙二醇作為引發(fā)

7、劑，在異辛酸亞錫催化下成功合成了一系列不同組分的兩親性PCL-PEO-PCL三嵌段共聚物。采用改進(jìn)的O/W溶劑抽提法，研究了兩親性嵌段共聚物在THF/H2O和THF/含有一定濃度堿金屬離子的水溶液中的自組裝行為，深入研究了在溶液中和固態(tài)凝聚相兩種狀態(tài)下嵌段共聚物自組裝所得膠束聚集體形態(tài)的變化。發(fā)現(xiàn)在溶液中兩親性嵌段共聚物PCL-PEO-PCL都能自組裝成尺寸均一的球形納米顆粒。然而，在水相溶劑蒸發(fā)過(guò)程，隨著堿金屬離子濃度的增大，球形納米

8、顆粒聚集為多層次有序結(jié)構(gòu)的膠束聚集體，其形態(tài)包括“劍麻”狀膠束聚集體，“星形”膠束聚集體。有序結(jié)構(gòu)的膠束聚集體形態(tài)依賴于不同堿金屬離子的加入，而其尺寸則與堿金屬離子的濃度有關(guān)。
　　深入研究發(fā)現(xiàn)，有序結(jié)構(gòu)的膠束聚集體的形成主要是在水相溶劑蒸發(fā)的過(guò)程中，由于嵌段共聚物中親水PEO鏈與堿金屬離子的強(qiáng)烈的配位導(dǎo)致體系自由能的降低，使得溶液中大量的球形納米顆粒不斷移動(dòng)并發(fā)生碰撞，這些發(fā)生碰撞的球形納米顆粒很可能融合在一起，最終導(dǎo)致多層有序

9、結(jié)構(gòu)膠束聚集體的形成。
　　(4)聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇醚(PLGA-PEO-PLGA)載藥多孔微球的制備及其體外超聲藥物釋放行為
　　以雙端帶羥基的聚乙二醇作為引發(fā)劑，在異辛酸亞錫催化下成功合成了一系列不同組分的兩親性PLGA-PEO-PLGA三嵌段共聚物。采用改進(jìn)的W/OW型雙乳液-溶劑蒸發(fā)法，在無(wú)任何制孔劑存在的條件下，成功制備了伊文思藍(lán)負(fù)載的PLGA-PEO-PLGA嵌段共聚物多孔微球?？疾炝嗽谧园l(fā)和超聲作用下多孔