氯吡格雷與質子泵抑制劑相互作用研究.pdf

1、目的：觀察氯吡格雷（clopidogrel，CLP）及其羧酸代謝物（SR26334）、奧美拉唑（omeprazole，OMZ）對人臍靜脈內皮細胞（humanumbilicalveinendothelialcell，HUVEC）全基因表達譜的影響；評價20mg奧美拉唑和10mg雷貝拉唑（rabeprazole，RPZ）對健康志愿者75mg氯吡格雷穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥效學的影響；回顧性分析質子泵抑制劑（protonpumpinhibitor，P

2、PI）對老年冠心?。╟oronaryarterydisease，CAD）患者氯吡格雷治療預后的影響。
　　方法：第一部分10-5mol/L氯吡格雷及其羧酸代謝物、奧美拉唑分別與人臍靜脈內皮細胞株共培養(yǎng)48h，運用AffymetrixHU133Aplus2.0全基因組表達芯片，檢測三種藥物成分對人臍靜脈內皮細胞基因表達譜的影響，分子注釋系統(tǒng)MAS3.0軟件對差異表達基因進行聚類分析。實時定量多聚酶鏈反應(realtimepolyme

3、rasechainreaction，RT-PCR)驗證基因表達譜結果，Westernblotting驗證相關蛋白水平的變化。第二部分18名中國健康成年志愿者入選三階段交叉研究，隨機給予氯吡格雷75mg、氯吡格雷75mg+奧美拉唑20mg或氯吡格雷75mg+雷貝拉唑10mg，每日1次，連續(xù)服藥1周，洗脫期2周。每階段第7天服藥后4小時采取血樣進行氯吡格雷羧酸及活性代謝物濃度檢測。光比濁血小板聚集實驗（lighttransmittancea

4、ggregometry，LTA）和血管舒張因子激活的磷酸蛋白磷酸化法（vasodilator-stimulatedphosphoprotein，VASP）分別檢測最大血小板聚集率（maximalplateletaggregation，MPA)和血小板反應指數（plateletreactivityindex，PRI）。第三部分回顧2001年1月1日～2011年2月28日解放軍總醫(yī)院老年病房服用氯吡格雷冠心病患者合并使用質子泵抑制劑情況及相

5、關臨床特征，一級終點為全因死亡，次級終點為心絞痛發(fā)作、再發(fā)心肌梗死（myocardialinfarction，MI）、接受再血管化治療、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）等心血管事件及出血并發(fā)癥。
　　結果：第一部分氯吡格雷作用內皮細胞48h后，基因芯片分析篩選出差異表達大于1.5倍的基因508個，其中上調基因139個，下調基因369個，基因功能涉及蛋白結合、轉錄因子活性、鋅離子結合

6、、DNA依賴的轉錄的調節(jié)、轉錄、RNA剪接等生物過程；通過氯吡格雷羧酸作用，臍靜脈內皮細胞差異表達大于1.5倍的基因235個，其中上調基因176個，下調基因59個，包括DNA依賴的轉錄調節(jié)、轉錄、從RNA聚合酶II啟動子開始轉錄的正調節(jié)、細胞周期、細胞分割、蛋白氨基酸去磷酸化等相關基因；奧美拉唑作用下，差異表達大于1.5倍的基因282個，其中上調基因236個，下調基因46個，基因功能聚類涉及轉錄調節(jié)、炎癥反應、免疫反應、細胞粘附、抗凋亡

7、、信號轉導等生物過程。RT-PCR和Westernblotting結果與基因芯片結果一致。第二部分與基線水平相比，75mg氯吡格雷使志愿者血小板聚集率顯著降低，20mg奧美拉唑和10mg雷貝拉唑的使用減弱了氯吡格雷的抗血小板作用。氯吡格雷抗血小板活性與其血漿活性代謝物濃度明顯相關，與羧酸代謝物濃度無線性相關關系。第三部分共入組分析服用氯吡格雷的老年冠心病患者1033名，單用氯吡格雷739例，氯吡格雷聯用PPI294例(奧美拉唑170例，

8、雷貝拉唑112例，埃索美拉唑12例)。單用氯吡格雷與合用PPI兩組患者全因死亡的發(fā)病密度分別為3.54/1000人月和4.23/1000人月，OR1.196(95％CI:0.777-1.842，P＞0.05)，終點事件發(fā)病密度比較無顯著差異（P>0.05）；對所有混雜因素進行傾向評分，采用加權分析的方法再次比較，氯吡格雷聯用PPI較單用氯吡格雷全因死亡率及終點事件發(fā)生率無顯著差異（P>0.05）。Kaplan-Meier分析顯示不同PP

9、I對服用氯吡格雷患者生存和終點事件影響無明顯差異（P>0.05）。
　　結論：氯吡格雷及其羧酸代謝物、奧美拉唑對體外培養(yǎng)的臍靜脈內皮細胞基因表達產生一定的影響，提示奧美拉唑和氯吡格雷除抗血小板方面的相互作用外，還通過多條通路影響內皮細胞的功能；奧美拉唑和雷貝拉唑通過減少氯吡格雷活性代謝產物的形成，減弱氯吡格雷的抗血小板作用；服用氯吡格雷的老年冠心病患者，合用PPI(主要是奧美拉唑和雷貝拉唑)對患者生存和心血管事件的發(fā)生沒有明顯影響