抗腫瘤藥物discodermolide和dictyostatin的分子模擬研究.pdf

1、Discodermolide和dictyostatin是新穎的作用于微管蛋白的抗腫瘤化合物，具有良好的藥用前景。 我們用比較分子力場分析（CoMFA）和比較分子相似性指數(shù)分析（CoMSIA）對discodermolide及其衍生物進行了三維定量構效關系（3D-QSAR）的研究，并建立了相關的預測模型。其中，CoMFA模型的交叉驗證相關系數(shù)（q2）為0.592，非交叉驗證相關系數(shù)（r2）為0.982，標準偏差（SEE）為0.094

2、，F(xiàn)值為119.761；CoMSIA模型的q2為0.544.，r2為0.980，SEE為0.098，F(xiàn)值為108.715。計算結果表明，獲得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的預測能力，可以應用于指導該類化合物的設計。通過分析CoMFA和CoMSIA模型可發(fā)現(xiàn)，在內酯環(huán)上引入體積較大、電正性強的親水取代基團，在C1位引入體積較小的電負性的疏水基團，在C19位引入體積較大、電正性強的氫鍵受體，均有利于化合物活性的提高。 此外，

3、我們對dictyostatin進行了分子對接，并對分子對接后得到的dictyostatin和微管蛋白復合物進行了分子動力學模擬，得到比較接近實際情況的復合物結構，最后我們分析了dictyostatin與微管蛋白之間的具體作用方式。分析結果表明：dictyostatin與微管蛋白主要通過氫鍵作用和靜電作用相結合。Dictyostatin和微管蛋白之間共形成3對氫鍵，分別是C1位的酮基氧原子與蘇氨酸273的氫原子形成了一對氫鍵、C9位的羥基