分子靶向抗腫瘤藥物十年

1、,分子靶向抗腫瘤藥物十年,,,,,細(xì)胞毒 分子靶向腫瘤藥物,,,2011,,,,2011,Gleevec,Iressa,Avastin,,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 腫瘤新生血管生成 胞外基質(zhì) 細(xì)胞周期,,分子靶向抗腫瘤藥物主要分類,細(xì)胞凋亡 DNA損傷修復(fù)系統(tǒng) 泛素化-蛋白酶體系統(tǒng) 表觀遺傳修飾系統(tǒng) 腫瘤代謝 腫瘤疫苗,,蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信

2、號(hào)通路MAPK信號(hào)通路,,,癌基因依賴型腫瘤罕見腫瘤治療廣譜型與特異型 耐藥性,分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示,聯(lián)合用藥策略細(xì)胞毒類藥物毒副作用個(gè)性化治療,,,癌基因依賴型腫瘤(Oncogene Addiction),分子靶向藥物十年啟示——,一種腫瘤、一個(gè)基因、一個(gè)藥物乳腺癌——HER2慢性粒細(xì)胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF,癌基因依賴型腫瘤,癌基因依賴(Oncogene Addiction)：

3、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象——Weinstein于2002年提出,癌基因依賴型腫瘤：,,,,Osteogenic sarcoma,Osteocytes,-Myc,-Myc,乳腺癌與HER2,受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá),靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin,靶向HER2的單克隆抗體——首個(gè)用于臨床的分子靶向藥物 首次于1

4、998年被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥或與細(xì)胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療,慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL,第9號(hào)染色體上的Abl原癌基因與第22號(hào)染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費(fèi)城染色體,,靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec,口服用藥專一性強(qiáng)毒副作用小對(duì)正常細(xì)胞影響很

5、小,2001年5月FDA批準(zhǔn)Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病,絲-蘇氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變,,惡性黑色素瘤與B-RAF,Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004,,纈氨酸,谷氨酸,Flaherty et al. N Eng J Med, 2010,Plexxiko

6、n公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E 突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對(duì)80%B-RAF V600E突變的惡性黑色素瘤患者有效,B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤,,PLX4032,Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010,,,潛在問題——耐藥性產(chǎn)生,,40%患者

7、使用8-12個(gè)月后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機(jī)制一：通過COT 激活MEK耐藥機(jī)制二：通過RTKs例如PDGFRβ 代償MEK下游信號(hào)通路,,罕見腫瘤治療,分子靶向藥物的十年啟示——,,Hedgehog抑制劑（基底細(xì)胞瘤）PARP抑制劑（BRCA突變的乳腺癌）,(Orphan tumor),罕見腫瘤(Orphan tumor),罕見腫瘤(Orphan tumor)：發(fā)病極低(<200,000)，少獲得研究資助,,,From Europ

8、ean Society for Medical Oncology,Hedgehog通路,正常情況靜息和激活兩種狀態(tài)細(xì)胞分泌的Hedgehog抑制靶細(xì)胞表面受體Patched (Ptch)，從而削弱后者對(duì)效應(yīng)分子Smoothened (Smo)的抑制作用在早期發(fā)育過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化，但在健康的成年人中呈靜息狀態(tài),調(diào)控異常Hedgehog通路信號(hào)分子的突變可導(dǎo)致部分腫瘤的惡性生長，包括兒童最常見的腦部惡性腫瘤髓母細(xì)胞瘤以及許

9、多成年人腫瘤，尤其是基底細(xì)胞癌,靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449,阻斷Hedgehog-ligand細(xì)胞表面受體 PTCH 和/或 SMO Cruis和Roche聯(lián)合研發(fā)自2009年2月起開始臨床II期研究，單藥給藥用于晚期基底細(xì)胞癌患者,GDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌,Von Hoff et al, N Engl J Med, 2009,Phase I study33例原位或轉(zhuǎn)移的晚期基底細(xì)胞癌患者GDC-

10、0449單藥口服給藥 PR(16/33) , CR(2/33), SD (11/33), PD (4/33),GDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌最新進(jìn)展,AACR , 2011,,——Phase II report from 2011 AACR annual conference,36例基底細(xì)胞癌病人，24例每日150 mg GDC-0449口服給藥，其他12例給予安慰劑GDC-0449給藥組比對(duì)照組腫瘤體積顯著減小GDC-044

11、9預(yù)防新的腫瘤的發(fā)生多發(fā)性基底細(xì)胞癌的高?；颊?，有效的藥物治療來代替多次手術(shù)，可避免手術(shù)導(dǎo)致的毀容,BRCA mutation cancer risk,,BRCA與乳腺癌,重要的 DNA 損傷修復(fù)蛋白BRCA 基因產(chǎn)物的缺乏與散發(fā)性或遺傳性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),Courtesy: Myriad Genetics. Inc,,,,,PARP抑制劑治療BRCA缺失乳腺癌,單用： BRCA1-/- 、 BRCA2-/- 細(xì)胞,聯(lián)合用藥：增

12、敏 烷化劑: temozolomide Topo I抑制劑: Irinotecan DNA交聯(lián)劑: Cisplatin 離子輻射,PARP1抑制劑特異作用于同源重組修復(fù)通路 缺陷的腫瘤病人,正常細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞,修復(fù)通路,,,協(xié)同致死,,,,,,,,,臨床研究PARP-1抑制劑,BSI-201***Triple negative breast cancer Phase IIIBrain cance

13、r(malignant glioma); uterine Phase II (endometrial)cancer;ovarian cancerAZD2281***Metastatic breast cancer Phase III

14、 advanced ovarian cancer; Ovarian cancerPhase IABT-888 Metastatic breast cancer, Phase II metastatic melanoma, brain ca

15、ncerAG-14699Solid tumors, metastatic breast cancer Phase II advanced ovarian cancerINO-1001Malignant melanomaPhase IIMK-4827Ovarian cancer; advanced solid tumorsPh

16、ase ICEP-9722 advanced solid cancer Phase I,,,,,Agent Indication Phase of development,,,廣譜型與特異性,分子靶向藥物十年啟示——,,,,,廣譜型抑制劑,特異型抑制劑,廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個(gè)靶點(diǎn)/通路，比特異性的酪氨酸激酶抑制劑具有更好臨床表現(xiàn)，但毒副作

17、用大廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、 ZD6474、 Sorafenib已經(jīng)證實(shí)比特異性抑制劑具有更好的治療效果，毒副作用可耐受,特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)專一、毒副作用小、但療效不理想。特異型抑制劑如SU5416 SU6668臨床試驗(yàn)失敗，主要是激活下游信號(hào)通路的交互代償作用和旁路導(dǎo)致,多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現(xiàn)出更有希望的前景,Nature Reviews Drug Discovery, 20

18、09,上市和正在臨床研究的代表性廣譜型抑制劑,代表性廣譜型抑制劑,,口服的ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑抑制腫瘤生長和新生血管生成FDA于2006年批準(zhǔn)Sunitinib上市，作為晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療藥物，以及對(duì)Gleevec不耐受或耐藥的胃腸道間質(zhì)腫瘤,,,,,,,,,,,,,Sunitinib,Nature Reviews Drug Discovery, 2007,最早作為Raf 激酶抑制劑進(jìn)行開發(fā) 2005年12月，

19、FDA批準(zhǔn)其上市治療晚期腎細(xì)胞癌對(duì)肝癌和黑色素瘤也有較好效果,Sorafenib,Sorafenib治療晚期肝癌,,晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間及均比對(duì)照組延長3個(gè)月,Llovet et al., N Engl J Med, 2008,,耐藥性,分子靶向藥物的十年來啟示——,EGFR抑制劑耐藥,,,,酪氨酸激酶抑制劑耐藥性,基因突變導(dǎo)致藥物不結(jié)合 導(dǎo)致其他激酶激活導(dǎo)致磷酸酶功能降低,獲得性耐藥,內(nèi)在

20、性耐藥,冗余激酶的同步激活激酶下游分子突變癌基因沉默,抑制EGFR導(dǎo)致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低,激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突變E-cadherin基因沉默,,EGFR突變導(dǎo)致耐藥,Nature Reviews Cancer, 2011,EGFR二次突變,耐藥性突變,增敏性突變,EGFR酪氨酸790位點(diǎn)的突變 (T790M )是EGFR抑制劑最重要的耐藥機(jī)制之一EGFR抑制劑耐藥的病人中約有5

21、0%具有該突變,c-Met擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥,McDermott et al. J Clin Oncol, 2009,Engelman et al., Science. 2007,EGFR抑制劑耐藥的肺癌細(xì)胞中c-Met擴(kuò)增c-Met通過ERBB3激活A(yù)KT從而產(chǎn)生耐藥,Nature Reviews Cancer, 2011,克服EGFR耐藥的治療策略——同時(shí)靶向多條通路,,聯(lián)合用藥及其策略,,分子靶向藥物十年啟示——,,聯(lián)合

22、用藥,,分子靶向與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥——主導(dǎo)分子靶向藥物聯(lián)合用藥其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）,基于藥物作用特點(diǎn)的聯(lián)合用藥基于藥物作用機(jī)制的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于耐藥機(jī)制的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥,聯(lián)合用藥策略：,聯(lián)合用藥方式：,,分子靶向藥物聯(lián)合用藥,Kummar et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2010,抑制同一作用靶點(diǎn),抑制通路上下游,抑制具有代償功能的

23、不同通路,分子靶向藥物聯(lián)合用藥——,Regales et al., J Clin Invest. 2009,新一代不可逆的EGFR抑制劑BIBW-2992與EGFR單克隆抗體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的EGFRT790M移植瘤,靶向同一作用靶點(diǎn),分子靶向藥物聯(lián)合用藥——,靶向通路上下游,Li et al., Cancer Cell. 2007,不可逆EGFR抑制劑HKI-272與Rapamycin聯(lián)用，能顯著

24、抑制EGFR T790M-L858突變的肺癌移植瘤,,,分子靶向藥物聯(lián)合用藥——,靶向具有代償功能的不同通路,Engelman et al., Nature Medicine, 2008,Azad et al., J. Clin. 2008,Sorafenib和bevacizumab聯(lián)用在卵巢癌中顯示出較好的療效,Table. Clinical Outcomes,,,Erlotinib和bevacizumab聯(lián)用治療腎細(xì)胞癌（RCC)，

25、毒性可耐受，但治療效果未見顯著改善,J Clin Oncol., 2007,J Clin Oncol., 2010,Everolimus 和bevacizumab聯(lián)用治療腎透明細(xì)胞癌（CCRC)毒性可耐受，但治療效果的改善仍有待證實(shí),,,,細(xì)胞毒藥物重要性,分子靶向藥物十年啟示——,主導(dǎo)地位聯(lián)合用藥,細(xì)胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位,市場份額傳統(tǒng)的治療手段仍然是臨床治療第一選擇，化療藥以產(chǎn)品數(shù)量計(jì)占有最大的癌癥治療市場化療藥市場

26、在2004-2013年內(nèi)會(huì)顯示穩(wěn)定的成長，年均增速8.8%,適應(yīng)癥對(duì)絕大多數(shù)腫瘤有效,1470億美元,2200億美元,,聯(lián)合優(yōu)勢：降低有效藥物劑量減少毒性 克服細(xì)胞毒類藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)通路激活對(duì)抗腫瘤作用造成的影響,分子靶向藥物與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥,Bevacizumab與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用,,重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長因子VEGF，抑制腫瘤新生血管生成2004年獲得FDA批準(zhǔn)上市與多種化療藥物聯(lián)合用藥治療20

27、余種惡性腫瘤2010年銷售額超過60億美元,Bevacizumab臨床應(yīng)用——主要通過與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥,Bevacizumab與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用,,402例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者IFL(Fluorouracil, leucovorin)+ bevacizumab/placeboBevacizumab組比對(duì)照組患者存活率顯著提高,Hurwitz et al. N Engl J Med, 2008,,J. Clin. Onc

28、ol., 2011No benefit from the addition of bevacizumab to the infusional chemotherapy regimen FOLFOX (leucovorin, 5- fluorouracil and oxaliplatin)J. Clin. Oncol., 2011Combination of bevacizumab (for 12 months

29、) with FOLFOX (for 6 months) was associated with a slight but significant decrement in overall survival,,,聯(lián)合用藥的挑戰(zhàn)對(duì)分子靶向藥物作用機(jī)制有待全面了解缺乏高效、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床前評(píng)價(jià)體系缺乏有效藥物作用靶標(biāo)的臨床評(píng)價(jià)手段與合理臨床方案臨床試驗(yàn)的病例數(shù)目有限大批新藥和新靶點(diǎn)的出現(xiàn)，臨床試驗(yàn)明顯滯后知識(shí)產(chǎn)權(quán)限制,,

30、臨床毒副作用,分子靶向藥物十年啟示——,,分子靶向藥物一般不良反應(yīng),,分子靶向藥物嚴(yán)重毒副作用,Rapid tumor re-growth and rebound revascularization (“tumor flare”) after therapy is stopped （腫瘤反彈、血管重建）Increase in malignant aggressiveness (invasiveness/metastasis) （腫瘤

31、轉(zhuǎn)移）,,,55歲婦女，8年前腎癌右腎切除5年后用干擾素alpa ，9個(gè)月后復(fù)發(fā)；IL-2用3個(gè)月無法耐受停藥 改用Sunitinib，起始劑量50 mg/day，6周一療程，其中4周用藥治療、2周間歇，期間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移一項(xiàng)63例病例回顧性調(diào)查出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移占9.5%Sunitinib的4/2治療方案可導(dǎo)致腫瘤flare-up已成為事實(shí),TKI治療前 TKI停藥期間,Sunitinib對(duì)RRC治療給藥間歇引

32、起腫瘤轉(zhuǎn)移,,Wolter et al., Acta Oncol. 2009,VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長同時(shí)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,2009,,,采用臨床相同治療方案， 在SCID小鼠印證Sunitinib 能夠明顯導(dǎo)致多器官腫瘤轉(zhuǎn)移,Ebos et al. Cancer Cell, 15: 232-239, 2009,,AntiangiogenicTherapy,H1F-1??,Angiogenesis inhibitors: motiv

33、ators of metastasis?Steeg P. Nature Medicine, 2003,A hypoxic twist in metastasis?Peinado H. Nature Cell Biology, 2008,TumorResponseandElevatedTumorHypoxia,,,proangiogenic genes,,invasion-related genes(e.g. c-met

34、),,metastasis-related genes(e.g. "twist"),,,,,,增加/加重腫瘤缺氧狀態(tài)、導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),,個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物,分子靶向藥物十年來啟示——,,全球銷售排行榜排名前30位的“重磅炸彈”級(jí)藥物通常有效性也不過40-60%一種抗腫瘤藥物僅對(duì)個(gè)別腫瘤組織類型的部分患者有一定療效約1/6的使用者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)已經(jīng)成為人類第5大死亡原因遺傳因素、環(huán)境

35、因素、遺傳-環(huán)境因素的相互作用，是造成藥物反應(yīng)（藥物效應(yīng)和毒性）個(gè)體和種族差異的主要原因,個(gè)體化治療的必要性,甄別遺傳和非遺傳因素在藥物反應(yīng)中的細(xì)微差別，區(qū)分藥物反應(yīng)潛在的“有效人群”、“無效人群”和“毒性人群”，才能科學(xué)指導(dǎo)臨床合理用藥，提供安全、有效的聯(lián)合用藥方案，避免藥物不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)量體裁衣的個(gè)體化藥物治療,治療非小細(xì)胞肺癌明星藥物——Iressa,選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR (ErbB-1)：IC50=0.03

36、3 µMOther cellular kinases：IC50 > 3 µM,,2002年7月，Iressa在日本被批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)的或者是復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美國FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化晚期非小細(xì)胞肺癌患者,,Lynch等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在IRESSA治療效果比較好的腫瘤患者中，大約有89％以上的患者其腫瘤中EGFR激酶區(qū)是突變的進(jìn)一步

37、發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了30種以上的EGFR激酶區(qū)(exons 18-24)的突變非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣品中EGFR激酶區(qū)突變的發(fā)生率和與IRESSA有效性，如性別、種族等是一致的,Lynch et al 2004; Paez et al 2004,EGFR酪氨酸激酶突變對(duì)IRESSA的反應(yīng),,Iressa成功啟示,Iressa的優(yōu)勢人群：EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌患者 亞洲人

38、 不抽煙的人群 女性 首次證實(shí)了分子靶點(diǎn)藥物特別是酪氨酸激酶抑制劑治 療惡性實(shí)體腫瘤的有效性 分子靶向藥物具有局限性，不同類型的腫瘤甚至同一 腫瘤的不同亞型都需要有不同的針對(duì)性藥物,,EML4-ALK融合蛋白,EML4-ALK融合蛋白:,棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（EML4）與間變淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK染色體2短臂重排突變突變體活性能被ALK抑制劑抑制,

39、Chr2,Nature Reviews Drug Discovery, 2009,EML4-ALK為非小細(xì)胞肺癌亞型的分子標(biāo)志物,J Clin Oncol, 2009,無EGFR和KRAS基因突變 腺癌病人 非或極輕度吸煙者 年輕 無性別、無年齡差異,EGFR抑制劑單藥,鉑類細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥,,NSCLC肺癌中ALK陽性率約為3%-7%每年有40,000例NSCLC肺癌病人ALK陽性,NSCLC亞型分子標(biāo)志物,預(yù)測生物標(biāo)志物