基因關(guān)系網(wǎng)絡(luò)下小分子靶向抗腫瘤藥物的藥物警戒研究.pdf

1、隨著生物工程的發(fā)展以及癌癥發(fā)病率的增長(zhǎng)，小分子靶向藥物開始運(yùn)用于臨床癌癥治療。小分子靶向抗腫瘤藥物是一類對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度特異性且對(duì)正常組織無損傷或損傷較輕的藥物，近年來已有多個(gè)小分子靶向藥物在我國(guó)上市并得到臨床廣泛應(yīng)用。
　　小分子靶向藥物是一類能夠特異性阻斷腫瘤生長(zhǎng)、增殖過程中所必需的信號(hào)傳導(dǎo)通路從而達(dá)到治療目的的信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，其優(yōu)點(diǎn)在于具有相對(duì)明確的治療療效，且不具有傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物的骨髓毒性，但表現(xiàn)為不同的不良反應(yīng)譜，

2、如過敏反應(yīng)，凝血功能異常，皮膚不良反應(yīng)等，也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前對(duì)小分子靶向藥物的不良反應(yīng)研究主要集中在臨床個(gè)案報(bào)道、綜述以及臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)論，對(duì)機(jī)制的探究比較少。
　　已有研究表明，基因與不良反應(yīng)的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)性，然而臨床前毒性研究、臨床試驗(yàn)及上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)都不能夠有效且及時(shí)地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與特定基因的相關(guān)性，研究不良反應(yīng)與基因的關(guān)系主要依靠分子生物學(xué)試驗(yàn)或藥物流行病學(xué)研究，但需耗費(fèi)大量人力物力。目前已有一些生物信息學(xué)課

3、題組開始進(jìn)行基因相關(guān)聯(lián)的藥品不良反應(yīng)研究，但主要集中于數(shù)據(jù)庫的整合和模型建立，研究對(duì)象往往是所有的上市藥物，很少關(guān)注某一類治療藥物或某特定藥物?；诖爽F(xiàn)狀，本研究采用生物信息學(xué)對(duì)小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)與基因的關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究。
　　研究目的:鑒于目前基因關(guān)聯(lián)不良反應(yīng)的研究缺乏快速且有效的輔助方法，本研究采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫檢索整合、條件概率算法等方法對(duì)基因和小分子靶向抗腫瘤藥物的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，意在探索一個(gè)基因一不良反應(yīng)關(guān)

4、系篩選挖掘的新方法，為進(jìn)一步流行病學(xué)及生物學(xué)研究提供理論基礎(chǔ)。
　　研究方法:本研究收集了藥物一基因相互作用信息和藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，進(jìn)行整合處理后構(gòu)建一個(gè)基因—藥物—不良反應(yīng)的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并運(yùn)用條件概率算法計(jì)算基因引起不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)程度?；陉P(guān)聯(lián)性結(jié)果篩選出4個(gè)藥物具有高關(guān)聯(lián)的基因—不良反應(yīng)配對(duì)，對(duì)其中3個(gè)藥物（拉帕替尼、博舒替尼和維莫德吉）進(jìn)行深入挖掘和研究.
　　研究結(jié)果:研究納入了19個(gè)小分子靶向抗腫瘤藥物，建立基因—藥

5、物—不良反應(yīng)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)并計(jì)算每個(gè)基因—不良反應(yīng)配對(duì)的關(guān)聯(lián)程度。隨機(jī)抽取兩個(gè)藥物計(jì)算報(bào)告比值比結(jié)果與條件概率算法結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，兩種方法的結(jié)果重合度在60％左右。條件概率算法中篩選出具有高關(guān)聯(lián)的基因—不良反應(yīng)配對(duì)，所涉及藥物分別為拉帕替尼、博舒替尼、克唑替尼和維莫德吉4個(gè)藥物。(1)文獻(xiàn)研究表明拉帕替尼相關(guān)聯(lián)的基因在使用藥物時(shí)呈低表達(dá)，提示與器官層面異常可能存在關(guān)聯(lián);(2)維莫德吉胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的幾個(gè)基因都在其作用通路上，且該通路與胃酸