紅景天苷、酪薩維類似物的合成.pdf

1、隨著人類生活節(jié)奏的日益加快和現(xiàn)代信息手段的日益普及，疲勞及輻射已成為人類所普遍面臨的嚴(yán)峻問題。在我們的生活環(huán)境中普遍存在著各種放射性物質(zhì)，這些將很可能引起機(jī)體的損傷、甚至導(dǎo)致癌變；而快節(jié)奏的生活高壓力的工作所導(dǎo)致的疲勞則會加重機(jī)體輻射損傷程度。因此，抗疲勞、抗輻射藥物的研究就顯得尤為重要。 抗疲勞、抗輻射藥物的研究在軍事醫(yī)學(xué)中更具重要地位。進(jìn)入新世紀(jì)以來，電磁輻射作為一種全新的作戰(zhàn)樣式，直接作用于人體，造成人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷

2、。因此，研制出防護(hù)電離、電磁輻射損傷的有效藥物刻不容緩，同時(shí)，未來的戰(zhàn)爭將使軍事人員持續(xù)作戰(zhàn)任務(wù)加重，睡眠不足或疲勞在所難免，嚴(yán)重影響軍隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力。鑒此，研究同時(shí)具有抗輻射和提高耐力抗疲勞作用的雙功能藥物應(yīng)該是一個(gè)極具潛力的發(fā)展方向。 目前國內(nèi)外的輻射防護(hù)劑主要有以下幾類：氨巰基化合物、硫辛酸類化合物、雌激素類化合物、細(xì)胞因子、植物多糖及中藥復(fù)方等。由于前幾種藥物毒副作用較大，天然植物成分的研究目前已成為熱點(diǎn)。目前國內(nèi)應(yīng)用的抗疲勞

3、藥物主要為中藥紅景天、人參、刺五加、等。相比較而言，紅景天副作用較小，藥效顯著。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示紅景天具有抗缺氧、抗疲勞，防輻射，以及抗氧化、抗衰老，抗腫瘤等作用。其顯著的藥理學(xué)作用與其所含有的化學(xué)成分有著密不可分的關(guān)系。紅景天主要的活性成分包含紅景天苷（Salidroside）及其苷元酪醇(Ptyrosol)、酪薩維（Rosavin或Rosavidine）等。OHOHOHHHHOO CH2CH2 OHH OH紅景天苷(Sa

4、lidroaide)紅景天苷屬苷類化合物。苷類（glycosides）亦稱苷或配糖體，是由糖或糖的衍生物與苷元脫水形成的一類化合物。根據(jù)苷類化合物分子結(jié)構(gòu)中的配糖體與糖環(huán)碳原子相連的原子類型又可將苷分為氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等，其中氧苷最為常見。未作特殊說明的糖苷化合物均指氧苷,本文中所述的糖苷化合物亦指氧苷,其中配糖體為羧酸的糖苷化合物又稱為糖酯。 紅景天苷可有效的清除自由基，對電離輻射所造成的自由基損傷具有明顯的保護(hù)作用。正

5、常情況下，機(jī)體存在著完善的自由基清除系統(tǒng)，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)。疲勞應(yīng)激、運(yùn)動應(yīng)激以及電離輻射時(shí)會導(dǎo)致體內(nèi)自由基增加，此時(shí)自由基將不能被及時(shí)清除，化學(xué)性質(zhì)活潑的自由基，不但改變膜的結(jié)構(gòu)和功能，還誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物增多，導(dǎo)致骨胳肌、關(guān)節(jié)以及腦、腎、肺等內(nèi)臟、消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重?fù)p害，繼而誘發(fā)多種疾病。由此可見清除自由基是抗輻射和抗疲勞、抗缺氧藥物的共同機(jī)制之一。因此我們設(shè)想通過清除自由基從而實(shí)現(xiàn)防輻射及抗疲勞、抗

6、缺氧的多重功能。有研究報(bào)道稱苯環(huán)上羥基的引入、羥基的位置、苯環(huán)與糖之間碳鏈的長短以及所連接糖的類型均能影響清除自由基的能力。其中羥基取代基能增強(qiáng)化合物的抗氧自由基的作用，糖基對化合物清除自由基的影響也較大，以半乳糖的糖苷活性最高。本文預(yù)采取全新的紅景天苷合成路線，用半乳糖替代葡萄糖。同時(shí)我們采用本身就具有清除自由基能力的白藜蘆醇為原料經(jīng)不對稱雙羥化、糖苷化反應(yīng)合成新的化合物，使得新化合物既保持了紅景天苷的基本骨架結(jié)構(gòu)，又增加了清除自由基

7、作用的活性羥基，尤為重要的是引入了兩個(gè)手性碳以利于進(jìn)一步探討其立體構(gòu)效關(guān)系，以期獲得藥效優(yōu)于紅景天苷的化合物。 酪薩維( Rosavidine )OOOH HOOOOHHOHOHOβ-(E)-肉桂醇基-O-(6′-O-α-L-吡喃型阿拉伯糖基)-D-吡喃葡萄糖苷酪薩維亦屬苷類，也是紅景天的主要有效成分之一。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基于酪薩維的母體結(jié)構(gòu)，以肉桂酸，對甲基肉桂酸，對甲氧基肉桂酸，阿魏酸為原料合成了一系列苷類化合物。因人體對手性藥物

8、具有精確的手性識別能力，手性藥物的左旋體與右旋體的活性不僅不同，有時(shí)二者的作用甚至?xí)厝幌喾?，?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將對甲氧基肉桂酸、阿魏酸中的雙鍵進(jìn)行改造，引入手性基團(tuán)，以考察不同取代基，以及手性對化合物生物活性的影響。 本文主要有以下幾部分組成： 一、設(shè)計(jì)了一條新的路線，合成了紅景天苷（目標(biāo)產(chǎn)物A1）及其類似物半乳糖苷（目標(biāo)產(chǎn)物A2）； 二、以酪薩維為先導(dǎo)化合物，用肉桂酸、對甲基肉桂酸、對甲氧基肉桂酸、阿魏酸、為原料合成一