原發(fā)性肝細(xì)胞癌EGFR及EGFR mutations的表達(dá)及其臨床意義.pdf

1、表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal Growth Factor，EFG）是生長(zhǎng)因子家族的重要成員之一，EGF通過(guò)與表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）結(jié)合后啟動(dòng)其下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路而發(fā)揮一系列生理及病理作用。EGFR是由1186個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，分子量為170kD的一種跨膜糖蛋白。EGFR主要位于細(xì)胞質(zhì)膜上，屬于Ⅰ型酪氨酸激酶受體亞族，具有酪氨酸激酶的活性。EGFR穩(wěn)定的表達(dá)于多種

2、上皮組織，以及間質(zhì)和神經(jīng)源性組織。不同器官發(fā)生的實(shí)體瘤也高表達(dá)EGFR，如頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌等。EGFR受到EGF等配體激活后通過(guò)二聚化引發(fā)胞內(nèi)域形成酪氨酸激酶活性，由此啟動(dòng)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力、促進(jìn)血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。EGFR在腫瘤中的高度表達(dá)及其在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化中起著重要作用的這些特點(diǎn)，使EGFR成為具有良好前景的腫瘤診斷和治療的靶點(diǎn)。 由于EG

3、FR在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和存活等方面具有極其重要的作用，它的過(guò)度表達(dá)通常預(yù)示患者預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快、對(duì)化療藥抗拒、激素耐藥、生存期較短等，因此以EGFR為靶點(diǎn)是一種比較合理的抗癌策略。 目前腫瘤分子靶向治療中研究較多的是以gefitinib（Iressa）和erlotinib（Tarceva）為代表的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）。早期臨床試驗(yàn)表明EGFR

4、酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在部分化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中仍然有較好的療效。統(tǒng)計(jì)顯示EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在女性、腺癌、不吸煙患者和東亞人群中療效更佳。有研究表明EGFR酪氨酸激酶區(qū)突變與EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）療效密切相關(guān)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已在美國(guó)、日本及澳大利亞獲準(zhǔn)臨床用于單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），對(duì)治療前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌

5、等的大規(guī)模臨床研究尚在進(jìn)行中。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）僅對(duì)存在EGFR酪氨酸激酶區(qū)域外顯子（Exon）19（e19）位點(diǎn)、外顯子21的L858R位點(diǎn)有突變的非小細(xì)胞肺癌有確切療效，此突變目前發(fā)現(xiàn)外顯子19（e19）位點(diǎn)基因缺失（Deletion）（以下簡(jiǎn)稱EGFRmutations（del）），和外顯子21的L858R位點(diǎn)點(diǎn)突變（Pointmutation）（以下簡(jiǎn)稱EGFRmutations（p）），EGFR酪氨酸

6、激酶抑制劑（EGFR-TKI）對(duì)外顯子19（e19）位點(diǎn)突變的患者治療效果優(yōu)于外顯子21的L858R位點(diǎn)有突變的非小細(xì)胞肺癌患者，且證實(shí)上述基因突變與多種因素有關(guān)，近年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)EGF、EGFR在肝癌中也存在過(guò)度表達(dá)，且與肝癌的形成、發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)擬在肝癌組織中檢測(cè)EGFR、EGFRmutations[EGFRmutations（del）和EGFRmutations

]的表達(dá)及其與臨床病理關(guān)系，為肝癌的分子靶向治

7、療提供理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。 目的：在肝癌組織中檢測(cè)EGFR、EGFRmutations[EGFRmutations（del）和EGFRmutations（p）]的表達(dá)及分析其與臨床病理關(guān)系，為肝癌的分子靶向治療提供理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。 方法：選取78例肝細(xì)胞癌（HCC）手術(shù)切除的新鮮標(biāo)本和6例正常肝組織，10％福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，每個(gè)標(biāo)本行連續(xù)切片，厚4um。應(yīng)用SP免疫組化法，以EGFR、EGFRmutatio

8、ns（del）和EGFRmutations（p）的單克隆抗體對(duì)組織切片進(jìn)行染色。用X2檢驗(yàn)、Spearman's非參數(shù)分析對(duì)EGFR、EGFRmutations（del）和EGFRmutations（p）在肝癌組織中的表達(dá)與臨床病理關(guān)系進(jìn)行分析，對(duì)患者術(shù)后生存期與各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行Cox多因素回歸分析和Kaplan-Meier生存分析。 結(jié)果：1.EGFR在正常肝組織中陽(yáng)性表達(dá)率為66.7％（4/6），EGFRmutations（de

9、l）陽(yáng)性表達(dá)率為0（0/6），EGFRmutations（p）表達(dá)率為0（0/6）；EGFR在肝癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率為69.2％（54/78），EGFRmutations（del）陽(yáng)性表達(dá)率為21.8％（17/78），EGFRmutations（p）表達(dá)率為9.0％（7/78）。肝癌組織表達(dá)EGFR與正常肝組織無(wú)差異性（X2=0.171，P=0.680）、正常肝組織未見(jiàn)EGFRmutations表達(dá)，肝癌組織表達(dá)EGFRmutations

10、（del）高于EGFRmutations（p）（X2=4.924，P<0.05）。 2.肝癌組織EGFRmutations的表達(dá)情況與女性（r=0.743，p<0.05）呈正相關(guān)，與術(shù)前AFP值（r=-0.519，p<0.05）、乙肝（r=-0.567，p<0.05）、肝硬化（r=-0.245，p<0.05）、病理分級(jí)（r=-0.273，p<0.05）呈負(fù)相關(guān)；肝癌組織表達(dá)EGFRmutations（del）與女性（r=0.45

11、3，p<0.05）呈正相關(guān)，與術(shù)前AFP值（r=-0.243，p<0.05）、乙肝（r=-0.693，p<0.05）、肝硬化（r=-0.328，p<0.05）、病理分級(jí)（r=-0.343，p<0.05）呈負(fù)相關(guān)；肝癌組織表達(dá)EGFRmutations（p）與女性（r=0.390，p<0.05）呈正相關(guān)，與乙肝（r=-0.657，p<0.05）、病理分級(jí)（r=-0.347，p<0.05）呈負(fù)相關(guān)，其余參數(shù)與EGFR、EGFRmutatio

12、ns的表達(dá)無(wú)關(guān)。上述所有參數(shù)與EGFR的表達(dá)無(wú)關(guān)。 3.腫瘤病理分級(jí)（P<0.001）和術(shù)前AFP值（P<0.001）是該組肝癌患者術(shù)后生存期的主要影響因素。該組肝癌組織EGFR及EGFRmutations表達(dá)陰性的患者和表達(dá)陽(yáng)性的患者術(shù)后生存期無(wú)明顯差別（P>0.05）。 結(jié)論：1.正常肝組織中存在EGFR的表達(dá)，未發(fā)現(xiàn)EGFRmutations（EGFRmutations（del）和EGFRmutations（p））

13、的表達(dá)；肝癌組織中存在EGFR、EGFRmutations（EGFRmutations（del）和EGFRmutations（p））的表達(dá)。 2.肝癌組織EGFR mutations、EGFRmutations（del）的表達(dá)與女性呈正相關(guān)，與術(shù)前AFP值、乙肝、肝硬化、病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)；肝癌組織表達(dá)EGFRmutations（p）與女性呈正相關(guān)，與乙肝、病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，其余參數(shù)與EGFR、EGFRmutations的表達(dá)無(wú)關(guān)