抗胸腺細胞免疫球蛋白治療的心臟毒性及影響因素.pdf

1、研究背景：近年來，癌癥的治療進展迅速，多種癌癥在降低發(fā)病率和病死率方面取得極大進展。目前，癌癥的規(guī)范化治療是包括化療、放療、手術、免疫治療等在內(nèi)的綜合治療，這些治療有許多潛在的心臟不良反應。藥物既可產(chǎn)生暫時性心臟毒性，也可引起持久性各種心臟并發(fā)癥，嚴重者可導致死亡。作為國際上新的研究熱點，藥物的心臟毒性有許多的未知等待我們?nèi)ヌ剿鳌？剐叵偌毎庖咔虻鞍?ATG)為針對淋巴細胞的特異性生物免疫抑制劑。ATG用于抑制器官移植時的免疫排斥、骨髓

2、移植后抗宿主反應及再生障礙性貧血，亦可用于自身免疫性疾病。不少學者認為ATG應用后可推遲第一次排異出現(xiàn)的時間，同時也可減少排異反應出現(xiàn)的次數(shù)，對排異反應的發(fā)生有一定預防作用。同時，抗胸腺細胞免疫球蛋白是不適合異體移植重型再生障礙性貧血患者首選治療藥物。然而，在臨床中發(fā)現(xiàn)ATG對心臟有一定的毒副作用，甚至導致病人死亡。 目的：LoushinMK于2001年11月首次發(fā)表了關于ATG引起嚴重的心血管副作用的個案報告，目前國內(nèi)外尚無有

3、關ATG治療時心臟毒性發(fā)生率和影響因素的報道。為探討抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)治療時對心臟的毒性作用及其相關影響因素，我們做此回顧性調(diào)查。 一、一般組： 2000年3月至2006年10月108例本院病人，均采用抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)(法國羅娜普朗克公司，商品名即復寧，含兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白)(2～25)mg/kg，分成2～9d使用，其中85例用于造血干細胞移植后GVHD的預防和(或)治療，22例用于再生障

4、礙性貧血的治療，1例用于全血細胞減少的治療。男77例，女31例，年齡3～52歲，中位年齡22歲。其中，急性淋巴細胞白血病(ALL)17例、急性非淋巴細胞白血病(ANLL)24例、慢性粒細胞白血病(CML)28例、急性混合細胞白血病2例、骨髓增生異常綜合征(MDS)3例、再生障礙性貧血(AA)24例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)5例、地中海貧血2例、重疊綜合癥(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎)1例、假肥大型進行性肌營養(yǎng)不良癥1例、全血細胞減少1例。既

5、往無器質(zhì)性心臟病史，ATG使用前無心悸、心前區(qū)不適、胸悶、憋氣等臨床癥狀；心電圖正常、生化檢驗中天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶CK-MB均正常。全部病例均排除心肌梗死急性期、心包炎、心肌炎及其它各種器質(zhì)性心臟病。 二、造血干細胞移植組： 2002年10月至2006年12月93例本院造血干細胞移植病人，均采用抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)(法國羅娜普朗克公司，商品名即復寧，含兔抗人胸腺細胞免

6、疫球蛋白)(2～10)mg/kg，分成2～5d使用。男65例，女28例，年齡2～52歲，中位年齡25歲。其中，急性淋巴細胞白血病(ALL)18例、急性非淋巴細胞白血病(ANLL)25例、急性粒細胞性白血病(AML)2例、慢性粒細胞白血病(CML)30例、急性混合細胞白血病2例、骨髓增生異常綜合征(MDS)3例、再生障礙性貧血(AA)2例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)5例、地中海貧血4例、假肥大型進行性肌營養(yǎng)不良癥1例、重疊綜合癥(系統(tǒng)性紅斑

7、狼瘡、皮肌炎)1例。既往無器質(zhì)性心臟病史，ATG使用前無心悸、心前區(qū)不適、胸悶、憋氣等臨床癥狀；心電圖正常、生化檢驗中天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶CK-MB均正常。全部病例均排除心肌梗死急性期、心包炎、心肌炎及其它各種器質(zhì)性心臟病。 方法： 記錄所有入選病例基本資料：(1)姓名(2)性別(3)年齡(4)有無糖尿病(5)用ATG之前心功能狀態(tài)(6)心臟毒性臨床表現(xiàn)(7)ATG總劑量(mg)

8、(8)用藥前血紅蛋白濃度(g/L)(9)用藥前后心電圖變化(10)用藥前后胸片變化(11)用藥前后心肌酶變化(CK和CK-MB)(12)是否患惡性腫瘤(13)有無電解質(zhì)紊亂(14)是否并放療(15)有無使用葸環(huán)類藥物(16)有無使用馬利蘭(Bu)(17)有無使用環(huán)磷酰胺(18)有無使用伊曲康唑(19)有無使用環(huán)孢素A(CsA)。造血干細胞移植組還需記錄移植方式(包括外周血、骨髓和混合造血干細胞移植)。 回顧分析一般組患者用藥前后

9、心率、血壓、病程記錄以及心電圖、胸片、心肌酶等檢查，統(tǒng)計用藥期間和用藥后一月內(nèi)血壓改變、心律失常、心絞痛伴ST-T段改變、心力衰竭等心臟事件發(fā)生率。將其分為兩組，A組：發(fā)生心臟毒性，表現(xiàn)為心臟節(jié)律、功能的改變，心包炎的發(fā)生或心肌酶的升高；B組：未發(fā)生心臟毒性?？偨Y(jié)其臨床資料，先對各變量進行單因素分析，然后將單因素分析有意義的變量納入logistic回歸進行多因素分析。同樣方法分析ATG治療時急性心力衰竭的危險因素。依上述方法分析ATG治

10、療時造血干細胞移植組患者心臟毒性和急性心力衰竭的危險因素。毒性反應評定標準： (一)毒性分級按照《WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級標準》，進行毒性反應分級。 (二)心電圖主要觀察非特異性ST-T段改變，QRS低電壓，QT間期延長(≥0.44)及心律失常情況(包括各種早搏，心動過速，房室傳導阻滯等)。 (三)心肌酶CK>174U/L，CK-MB>20U/L為升高標準。 統(tǒng)計分析： 對各變量先進

11、行單因素分析，連續(xù)型變量采用t檢驗，分類變量采用X2檢驗，然后將有統(tǒng)計學意義的變量納入logistic回歸分析，采用向前逐步法。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件處理，p<0.05為有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果： 一、一般組： 50例出現(xiàn)心臟毒性，發(fā)生率46.3％。心功能不全發(fā)生率13.0％，急性左心功能衰竭發(fā)生率10.2％。單因素分析結(jié)果顯示：A組中年齡、腫瘤患者人數(shù)、Bu和環(huán)磷酰胺使用人數(shù)均大于或多于B組(p<0

12、.01)。logistic多因素分析結(jié)果顯示：年齡和Bu的聯(lián)合是增加心臟毒性發(fā)生的危險因素。急性心力衰竭logistic多因素分析結(jié)果顯示：年齡和Bu的使用是增加患者發(fā)生急性心力衰竭的危險因素。 二、造血干細胞移植組： 52例出現(xiàn)心臟毒性，發(fā)生率55.9％。心功能不全發(fā)生率17.2％，急性左心功能衰竭發(fā)生率14.0％。單因素分析結(jié)果顯示：C組中Bu使用人數(shù)多于D組；放療人數(shù)少于D組(P<0.05)，logistic多因素

13、分析結(jié)果顯示：Bu的使用是在使用ATG過程中增加心臟毒性發(fā)生率的獨立危險因素。急性心力衰竭logistic多因素分析結(jié)果顯示：年齡是在使用ATG過程中增加急性心力衰竭發(fā)生率的獨立危險因素。 結(jié)論： 一、ATG治療時心臟毒性的發(fā)生較為普遍。年齡和Bu的聯(lián)合是增加心臟毒性發(fā)生和急性心力衰竭發(fā)生的危險因素。 二、造血干細胞移植患者ATG治療的心臟毒性的發(fā)生較為普遍。Bu的使用是增加心臟毒性發(fā)生率的獨立危險因素。年齡是在