替吉奧膠囊在中國(guó)癌癥患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及生物等效性研究.pdf

1、本文目的是研究抗腫瘤復(fù)方制劑替吉奧膠囊在中國(guó)癌癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特性并評(píng)價(jià)其生物等效性。
　　 21名男性癌癥患者隨機(jī)交叉單劑量口服50 mg替吉奧膠囊(受試制劑)和愛斯萬(wàn)(參比制劑)后,采用LC-MS/MS法測(cè)定人血漿中替加氟、5-氟尿嘧啶(替加氟活性代謝產(chǎn)物)、吉美嘧啶和奧替拉西的濃度,進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性研究。
　　 血漿樣品經(jīng)甲醇沉淀蛋白后,采用LC-MS/MS法同時(shí)測(cè)定替加氟、5-氟尿嘧啶和吉美嘧啶。

2、以甲醇:水:1％氨水:乙酸(27:73:0.0018:0.018,v/v/v/v)為流動(dòng)相,采用Synergi4μHydro-RP80(A)柱分離,通過電噴霧離子化四極桿串聯(lián)質(zhì)譜,以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)方式進(jìn)行負(fù)離子檢測(cè),用于監(jiān)測(cè)定量的離子反應(yīng)為m/z199→m/z42(替加氟)、m/z129→m/z42(5-氟尿嘧啶)、m/z144→m/z100(吉美嘧啶)和m/z122→m/z78(內(nèi)標(biāo)煙酸)。
　　 血漿樣品經(jīng)甲醇沉淀蛋白

3、后,采用1M鹽酸60℃下反應(yīng)20 min,反應(yīng)結(jié)束后于40℃氮?dú)饬飨麓蹈?向殘?jiān)屑尤?00μL衍生化試劑(取10 mg4-溴甲基-7-甲氧基香豆素和30 mg18-冠醚-6溶于10 mL N,N-二甲基甲酰胺中)和10 mg碳酸鉀,于60℃反應(yīng)1 h后,使用乙酸乙酯進(jìn)行液-液萃取,揮干溶劑,以含5％乙酸的流動(dòng)相溶解后,采用LC-MS/MS法測(cè)定奧替拉西。以甲醇:20 mM醋酸銨:甲酸(70:30:0.3,v/v/v)為流動(dòng)相,采用Zo

4、rbax SB-C18柱分離,通過大氣壓化學(xué)電離源四極桿串聯(lián)質(zhì)譜,以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)方式進(jìn)行正離子檢測(cè),用于監(jiān)測(cè)定量的離子反應(yīng)為m/z490→m/z259(奧替拉西衍生化產(chǎn)物)和m/z495→m/z262(內(nèi)標(biāo)[13C2,15N3]-奧替拉西衍生化產(chǎn)物)。
　　 受試者單劑量口服50 mg替吉奧膠囊(受試制劑)和愛斯萬(wàn)(參比制劑)后主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):血漿中替加氟的Cmax分別為(1887±491)ng/mL和(1876±5

5、22)ng/mL；Tmax分別為(1.0±0.5)h和(1.0±0.9)h；T1/2分別為(11.5±5.3)h和(11.6±5.0)h；AUC0-t分別為(20764±9612)ng·h/mL和(19763±10077)ng·h/mL。5-氟尿嘧啶的Cmax分別為(122±44.3)ng/mL和(120±45.1)ng/mL；Tmax分別為(2.4±1.2)h和(1.9±0.9)h；T1/2分別為(2.2±1.8)h和(2.1±1.6

6、)h；AUC0-t分別為(591±176)ng·h/mL和(580±187)ng·h/mL。吉美嘧啶的Cmax分別為(305±107)ng/mL和(297±104)ng/mL；Tmax分別為(1.4±0.6)h和(1.3±0.6)h；T1/2分別為(4.1±1.8)h和(4.0±2.5)h；AUC0-t分別為(1458±1094)ng·h/mL和(1410±1043)ng·h/mL。奧替拉西Cmax分別為(77.4±77.3)ng/mL

7、和(79.9±73.4)ng/mL；Tmax分別為(2.7±2.6)h和(2.3±2.4)h；T1/2分別為(4.7±2.7)h和(4.3±2.0)h；AUC0-t分別為(404±333)ng·h/mL和(428±377)ng·h/mL。
　　 替吉奧膠囊(受試制劑)與愛斯萬(wàn)(參比制劑)在人體內(nèi)具有相似的體內(nèi)過程和藥動(dòng)學(xué)特征。受試制劑中替加氟、5-氟尿嘧啶(替加氟活性代謝產(chǎn)物)、吉美嘧啶和奧替拉西的相對(duì)生物利用度分別為(108.

8、1±23.6)％、(104.9±24.2)％、(107.2±23.9)％和(103.4±39.0)％。AUC0-t、AUC0-∞和Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后,采用方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)及90％置信區(qū)間。受試制劑中替加氟的AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的98.5％～113.9％,AUC0-∞的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的98.3％～114.3％,Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的92.9％～111.1％；受試制劑

9、中5-氟尿嘧啶的AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的95.0％～111.0％,AUC0-∞的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的95.9％～112.7％,Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的94.1％～112.9％；受試制劑中吉美嘧啶的AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的98.5％～112.1％,AUC0-∞的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的99.0％～110.3％,Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)

10、參數(shù)的89.9％～120.9％；受試制劑中奧替拉西的AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的83.3％～112.2％,AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的84.60％～113.9％,Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的74.7％～121.6％。受試制劑中替加氟、5-氟尿嘧啶、吉美嘧啶以及奧替拉西的AUC0-t和AUC0-∞的90％置信區(qū)間均在參比制劑相應(yīng)參數(shù)的80.0％～125％之內(nèi),Cmax在70.0％～1