卵巢上皮性腫瘤fibulin-5表達(dá)與血管生成的關(guān)系研究.pdf

1、背景：
　　卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，因其發(fā)病隱匿，多數(shù)患者在確診時已至晚期（FIGO分期，Ⅲ/Ⅳ期）。卵巢癌是導(dǎo)致婦科惡性腫瘤死亡的最主要原因，嚴(yán)重影響女性生命和健康。盡管近年來治療技術(shù)不斷改進(jìn)，卵巢癌患者5年生存率仍無明顯提高。因此，研究新的治療方法以期改善卵巢癌預(yù)后尤為必要。研究顯示，卵巢癌的不良預(yù)后與其大量新生血管化所致的腹膜等處廣泛轉(zhuǎn)移相關(guān)。血管生成是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟，新生血管不僅為腫瘤生長提供營養(yǎng)和

2、氧氣，清除其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，還可向機(jī)體其他部位輸送腫瘤細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，而抑制血管生成可導(dǎo)致腫瘤早期生長停滯。因此，以參與腫瘤血管生成的一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要的細(xì)胞因子為靶標(biāo)的抗血管治療為近年來研究腫瘤治療提供了新的策略。在經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和化療等綜合治療仍無法明顯提高卵巢癌患者生存率的情況下，抗血管治療或可能成為改善卵巢癌預(yù)后的突破口。
　　抗衰老關(guān)鍵蛋白(fibulin-5)是一新型的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，人類fib

3、ulin-5基因位于染色體14q32.1，是一含有448個氨基酸，分子量約60kDa的糖蛋白，其含有的6個能與鈣離子結(jié)合的表皮生長因子樣（Calcium-binding epidermal growth factor-like，cbEGF-like）區(qū)域中，含有一個能與整合素結(jié)合的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arginine-glycine-aspartic acid，RGD）基序，該基序能與細(xì)胞表面的整合素αvβ3、avβ5、α9β1結(jié)

4、合，參與介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。fibulin-5是參與胚胎發(fā)育和器官發(fā)生的重要因素。fibulin-5通過與彈性蛋白原、fibrillin-1、交聯(lián)酶結(jié)合參與彈性纖維的形成，而彈性纖維是形成血管壁最重要的細(xì)胞外基質(zhì)[7]。fibulin-5對生理狀態(tài)下血管的生成和發(fā)育具有重要的調(diào)節(jié)作用，研究表明在損傷的血管，fibulin-5能誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖和運(yùn)動;且fibulin-5能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附能力。fibulin-5基因表達(dá)缺陷可致多

5、種血管、皮膚和肺組織等病變，如胸主動脈瘤、皮膚松弛癥、盆腔器官脫垂和肺氣腫等[10-13]。研究表明在正常的人類心臟、卵巢和結(jié)腸等組織中有fibulin-5 mRNA的表達(dá)，而在肺癌、腎癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等腫瘤中fibulin-5的表達(dá)水平降低[14-16]，且體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究顯示fibulin-5可影響腫瘤細(xì)胞增殖及運(yùn)動，并能通過抑制腫瘤血管生成來減緩小鼠癌腫的生長。這些研究顯示fibulin-5與腫瘤發(fā)生發(fā)展以及血管生成密切相關(guān)。

6、目前fibulin-5對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響以及其在腫瘤血管生成中的具體調(diào)控機(jī)制還不甚清楚，而且其在卵巢癌的研究較少。因此，研究fibulin-5在卵巢上皮性腫瘤的表達(dá)情況及其與血管生成的關(guān)系將為卵巢癌治療提供新思路。
　　目的：
　　1.研究卵巢上皮性腫瘤血管生成情況。
　　2.研究fibulin-5在卵巢上皮性腫瘤的表達(dá)情況。
　　3.探討fibulin-5與卵巢上皮性腫瘤血管生成的關(guān)系。
　　方法

7、：
　　1.收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科臨床病理資料完整的卵巢上皮性腫瘤患者，術(shù)前應(yīng)用彩色多普勒超聲檢測卵巢腫瘤血流并計(jì)測阻力指數(shù)(Resistance index, RI)。
　　2.術(shù)后收集腫瘤組織標(biāo)本，采用免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry，IHC)SP法檢測89例卵巢上皮性腫瘤組織fibulin-5及CD34蛋白表達(dá)情況，并以CD34標(biāo)記的血管內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)測腫瘤組織微血管密度(Microvess

8、el dens時，MVD)，結(jié)合臨床病理參數(shù)分析卵巢癌fibulin-5蛋白表達(dá)與腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)系。
　　3.對卵巢癌fibulin-5表達(dá)、MVD及RI進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　結(jié)果：
　　1.卵巢癌RI中位數(shù)顯著低于良性腫瘤(P＜0.05)，且與MVD呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。
　　2.fibulin-5蛋白主要分布于細(xì)胞胞漿，陽性染色為黃色或棕黃色，卵巢癌fibulin-5蛋白陽性表達(dá)率低于良性腫瘤（P＜0

9、.05），但與交界性腫瘤比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），良性腫瘤fibulin-5蛋白陽性表達(dá)率與交界性腫瘤比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。89例卵巢上皮性腫瘤均有CD34蛋白表達(dá)，其陽性染色為棕褐色，良性、交界性、惡性卵巢上皮性腫瘤MVD呈上升趨勢，且任兩組間比較差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　3.卵巢癌fibulin-5陽性表達(dá)在不同臨床分期及分化程度間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在不同年齡及病理類型間比較差