鞘氨醇激酶2參與丁酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細胞凋亡機制的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2008級博士學(xué)位論文鞘氨醇激酶2參與丁酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細胞凋亡機制的研究StudyoftherolesandmechanismsofSphingosineKinase2incoloncancercellsapoptosisinducedbysodiumbutyrate課題來源：國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)分題：2012CB518200國家自然科學(xué)基金資助30971193專業(yè)名稱學(xué)位申請人指導(dǎo)教師答辯委員會主席答辯

2、委員會成員勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)肖敏鄒飛教授蔣義國教授余日安教授丁振華教授劉云崗教授孟曉靜教授論文評閱人林忠寧教授劉移民教授唐小江教授2012年5月30日廣州中文摘要相互轉(zhuǎn)化，并通過酶促反應(yīng)維持一個動態(tài)平衡。在這個動態(tài)平衡中有一個重要的調(diào)節(jié)酶——鞘氨醇激酶，是這種平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。鞘氨醇激酶是細胞內(nèi)合成鞘氨醇1磷酸鹽的主要限速酶，它通過降低神經(jīng)酰胺向鞘氨醇1磷酸鹽轉(zhuǎn)化比率來調(diào)節(jié)兩者，從而具備影響神經(jīng)酰胺和1磷酸鞘氨醇的雙向功能。因此，神

3、經(jīng)酰胺和鞘氨醇1磷酸鹽之間的動態(tài)平衡決定著細胞的凋亡和增殖。鞘氨醇激酶(SphK)家族共有2個亞型被證實、鑒定，分別是SphKl和SphK2。雖然哺乳動物中的SphKl和SphK2基因具有高度同源的保守區(qū)，但兩者的組織分布和反應(yīng)活性卻明顯不同。SphKl主要分布在腦、肺、心、脾和肝，而SphK2主要分布在肝和心。SphKl沒有跨細胞膜結(jié)構(gòu)域，而SphK2卻有7個跨膜結(jié)構(gòu)域。SphKl在各種哺乳動物細胞主要分布于細胞漿中，而SphK2在哺

4、乳動物細胞中的分布比SphKl更復(fù)雜，在各種屬細胞中的分布并不完全一致。SphKl和SphK2兩者的表達有不同的時相性，表明兩者有截然不同的生物功能及調(diào)控機制。SphKl被證實在小鼠的結(jié)腸癌模型中是高表達的，比結(jié)腸癌組織周邊的正常組織的豐度高數(shù)十倍，SphKl能促進結(jié)腸腫瘤的生長，抵抗腫瘤細胞的凋亡，在其它的腫瘤組織中也得到了同樣的證據(jù)。與SphKl這種單一的活性性質(zhì)相反，SphK2在多種正常類型細胞中發(fā)揮促進凋亡、抑制細胞增殖的作用，

5、而在多種腫瘤細胞中卻促進增殖，抑制凋亡。所以，SphK2的功能是相當(dāng)復(fù)雜的，至少在腫瘤細胞中的表現(xiàn)比SphKl的表現(xiàn)更復(fù)雜。在這兩種亞型的研究中，因SphKl的功能較單一，所以得到了比較詳盡的研究，而對于SphK2，因其表現(xiàn)出的復(fù)雜得多的活性行為，導(dǎo)致被人們所知的功能甚少，特別是在腫瘤細胞功能的研究中。丁酸鈉(sodiumbutyrate，NaBT)是膳食纖維在腸道中被細菌酵解后產(chǎn)生的一種無毒的四碳短鏈脂肪酸，N扭卜丁酸的衍生物能夠影響