HIF-1α與P-gp、Topo-Ⅱα在乳腺癌中的表達及意義.pdf

1、背景和目的：乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，近年來在我國，特別是大城市內(nèi)的發(fā)病率仍呈直線上升趨勢。乳腺癌已被視為全身性疾病，化療是治療乳腺癌的重要手段之一，但化療耐藥的出現(xiàn)，導致患者無病生存期縮短，所以探討有關乳腺癌耐藥相關基因，指導規(guī)范化治療尤為重要。腫瘤細胞微環(huán)境的改變與腫瘤多藥耐藥的關系成為目前研究的新熱點。腫瘤細胞微環(huán)境改變中最重要的是細胞的缺血缺氧，由于缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，

2、HIF-1）在細胞缺氧改變中占有重要中心地位，因此作為其活性亞單位的HIF-1α與腫瘤細胞多藥耐藥的關系備受關注。P-糖蛋白（permeability-glucoprotein，P-gp）過表達是腫瘤多藥耐藥（multiding resistance，MDR.）產(chǎn)生的一個主要原因，拓撲異構(gòu)酶Ⅱα（topoisomeraseⅡα，Topo-Ⅱα）是多種抗腫瘤藥物如葸環(huán)類藥物的靶分子，其表達降低將影響腫瘤對化療的敏感性。
　　 本研

3、究采用免疫組織化學方法檢測HIF-1α、P-gp與Topo-Ⅱα在乳腺癌組織中的表達，分析其表達與患者臨床病理特征及三者之間的相關關系，探討缺氧對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展以及化療耐藥的影響，希望對乳腺癌患者的治療及預后提供可靠的參考指標，以及有助于實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥和提高化療效果。
　　 方法：選取秦皇島市第一醫(yī)院2000年9月～2003年12月接受手術治療的乳腺癌患者的組織石蠟標本59例，采用免疫組織化學SP法對乳腺癌組織HIF-1α、

4、P-gP與Topo-Ⅱα的表達進行檢測，并結(jié)合完整的臨床資料，采用SPSS14.0軟件系統(tǒng)進行分析，應用x2檢驗等分析三者與臨床病理特征的關系，以p<0.05為有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)果：1 HIF-1α、P-gP與Topo-Ⅱα在59例乳腺癌組織中的陽性表達率分別為：61.01％（36/59）、40.68％（24/59）和49.15％（29/59），而在15例癌旁正常乳腺組織中均為陰性表達，HIF-1α、P-gP與Topo-Ⅱ

5、α在乳腺癌組織中的表達均明顯高于正常乳腺組織，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。
　　 2 HIF-1α、P-gP與Topo-Ⅱα的表達與乳腺癌不同的臨床病理特征之間的關系：
　　 HIF-1α在T≤2cm、2cm5cm組中的陽性表達率分別為30.77％（4/13）、65.71％（23/35）和81.82％（9/11、），各組差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；隨著乳腺癌組織T分期的增加HIF-1α

6、的陽性表達率增高，具有線性趨勢（P0.05）。HIF-1α在組織學Ⅰ、Ⅱ，和Ⅲ級組中的陽性表達率分別為22.22％（2/9）、58.62％（17/29）和80.95％（17/21），各組間差異均具有統(tǒng)計學意義（P

7、學意義（P<0.05）。HIF-1α在病理分期0～Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期組中的陽性表達率分別為58.33％（7/12）、61.11％（22/36）和63.64％（7/11、），三組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；在不同年齡、病理類型及月經(jīng)狀態(tài)組中HIF-1α陽性表達率的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　 P-gp在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的陽性表達率明顯高于其在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的陽性表達率（52.94％VS24.00％），差異具有統(tǒng)計學

8、意義（P<0.05）；在不同年齡、腫塊大小、組織學分級、病理分期、病理類型及月經(jīng)狀態(tài)組中P-gp陽性表達率的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　 在不同年齡、腫塊大小、組織學分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理分期、病理類型及月經(jīng)狀態(tài)組中Topo-Ⅱα陽性表達率的差異均無統(tǒng)計學意義（P>O.05）。
　　 3乳腺癌中HIF-1α與P-gp表達的相關性
　　 HIF-1α陽性組的P-gp陽性表達率為55.56％（20/

9、36），HIF-1α陰性組的P-gp陰性表達率為82.61％（19/23），HIF-1α與P-gp表達呈正相關表達（r=0.38，P<0.05）。
　　 4乳腺癌中HIF-1α與Topo-Ⅱα表達的相關性
　　 HIF-1α陽性組的Topo-Ⅱα陽性表達率為55.56％（20/36），HIF-1α陰性組的P-gp陰性表達率為60.87％（14/23），HIF-1α與Topo-Ⅱα表達無相關性（r=0.16，P>0.05）

10、。
　　 結(jié)論：1 HIF-1α表達與乳腺癌腫塊大小、組織學分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否呈正相關，HIF-1α過表達提示乳腺癌具有更高的侵襲性。
　　 2 P-gp的表達與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否呈正相關，可能是乳腺癌復發(fā)、轉(zhuǎn)移的一個高危因素。
　　 3 Topo-Ⅱα在乳腺癌組織中過表達，而在正常乳腺組織中呈陰性表達，且與臨床病理特征之間無相關性，提示它可能是一個獨立的影響耐藥的因素。
　　 4 HIF-1α與P-