伏隔核組蛋白H3磷酸乙酰化在大鼠海洛因成癮中的作用研究.pdf

1、藥物成癮是嚴重的社會問題，也是醫(yī)學難題。西方國家主要的成癮藥物是可卡因和大麻，而我國的主要成癮藥物則是海洛因。成癮性藥物長期使用所導致的特異腦區(qū)基因表達異常目前被認為是藥物成癮的重要機制。表觀遺傳修飾是調(diào)控基因表達的重要方式，其只影響基因表達而不影響基因序列，而組蛋白表觀遺傳修飾是其中一種重要的調(diào)控方式。通常認為，基因啟動子區(qū)組蛋白H3和H4的乙?；癏3的磷酸乙酰化升高與基因表達增高相關(guān)，而它們的去乙?；瘎t與基因的表達降低相關(guān)。近來，

2、一些研究表明組蛋白表觀遺傳修飾在可卡因和安非他命誘導的神經(jīng)和行為可塑性改變中扮演重要角色，但組蛋白表觀遺傳修飾在海洛因成癮中的作用尚不清楚。
　　本研究采用大鼠海洛因急慢性被動給藥、大鼠條件性位置偏愛模型和大鼠自身給藥模型研究海洛因成癮過程中大鼠伏隔核組蛋白H3磷酸乙?；降淖兓敖M蛋白去乙?；敢种苿㏕SA、丁酸鈉和NMDA受體阻滯劑MK-801對大鼠海洛因條件性位置偏愛、自身給藥和自身給食的影響。
　　我們的結(jié)果顯示，

3、在急性海洛因給藥后，大鼠伏隔核中的組蛋白H3磷酸乙酰化水平一過性增高而后迅速降低至正常水平，而慢性海洛因給藥則能引起大鼠伏隔核中的組蛋白H3磷酸乙?；匠掷m(xù)的增高；在海洛因誘發(fā)大鼠條件性位置偏愛模型(一種成癮動物模型，被認為能較好的衡量藥物的獎賞效應)中，海洛因(0.5，1，2mg/kg)可以劑量依賴地增高大鼠伏隔核中的組蛋白H3磷酸乙?；?，同時大鼠的條件性位置偏愛得分(CPPScore)也呈現(xiàn)相應的增高；在大鼠海洛因自身給藥13

4、天后，大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H3的磷酸乙?；揭囡@著上調(diào)。
　　組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑能夠抑制HDAC的活性從而升高組蛋白的乙酰化水平，我們采用立體定位給藥的方法將HDAC抑制劑TSA注入大鼠伏隔核中，發(fā)現(xiàn)TSA可以顯著上調(diào)大鼠伏隔核中的組蛋白H3磷酸乙酰化水平，同時大鼠的條件性位置偏愛也顯著增強。而在伏隔核內(nèi)給與NMDA受體阻滯劑MK801(體內(nèi)體外實驗證實可以降低組蛋白H3磷酸乙酰化水平)后，大鼠伏隔核中組蛋白H3磷

5、酸乙?；斤@著下調(diào)，同時大鼠條件性位置偏愛顯著降低。在大鼠海洛因自身給藥模型(另一種成癮動物模型，被認為能較好的模擬人類主動覓藥的行為)中，另一種HDAC抑制劑丁酸鈉腹腔給藥可以增高伏隔核中組蛋白H3磷酸乙?；?，同時海洛因誘導的大鼠踏板行為也相應的增強；而MK-801可以降低伏隔核組蛋白H3磷酸乙酰化，同時踏板行為也相應的降低。而上述劑量的丁酸鈉或MK-801對大鼠自身給食過程中伏隔核組蛋白H3磷酸乙酰化沒有顯著影響，同時食物誘導的踏